Международный эндокринологический журнал 3(21) 2009

Сахарный диабет (СД) 1-го типа является одной из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения практически во всех странах мира, его распространенность неуклонно растет. СД 1-го типа приводит к ранней инвалидизации и летальности, значительным экономическим затратам, что и обусловливает такую выраженную его социальную значимость. В настоящее время основной проблемой диабетологии является профилактика и лечение поздних осложнений СД, повышение качества жизни больных [1, 4, 12]. Использование современных технологий инсулинотерапии (интенсивная инсулинотерапия с использованием высокоочищенных биосинтетических инсулинов) и диетотерапии с постоянным самоконтролем далеко не всегда обеспечивает хороший контроль СД 1-го типа со стойкой компенсацией обменных нарушений и длительное благоприятное течение заболевания без формирования тяжелых осложнений. Последнее обстоятельство требует дополнительного изучения состояния органов, участвующих в обеспечении трофических процессов в организме, в частности печени и гепатобилиарной системы в целом [2, 3].
Печень выполняет важнейшую роль в обмене углеводов и липидов в организме. Вся глюкоза, которая поступила в организм (через слизистую оболочку рта и кишечника) и прошла реабсорбцию в почечных канальцах, через систему портальных вен поступает в печень [4, 6]. Активность печеночного фермента глюкокиназы, который обеспечивает фосфорилирование глюкозы и ее поступление в цитозоль, не уменьшается по мере накопления продукта этой реакции — способность печени к захвату глюкозы из крови практически неограниченна [1, 10]. Под влиянием инсулина в печени происходит полимеризация глюкозы с образованием гликогена, который является основной формой депонирования углеводов в организме человека [5, 7, 11]. Любая ситуация с выраженным дефицитом глюкозы в периферических тканях (голодание, дефицит инсулина у больных диабетом) вызывает выброс контринсулярных гормонов и мобилизацию гликогена печени; образовавшаяся при этом глюкоза быстро поступает в кровь, следовательно, уровень глюкозы в крови во многом зависит от функционального состояния печени, состоятельности печеночного депо глюкозы [2, 8, 9].
Целью данного исследования было определение влияния жировой дистрофии печени (ЖДП) на течение СД 1-го типа, формирование неврологических и сосудистых осложнений, а также обоснование целесообразности применения гепатопротекторов и антиоксидантов у данных больных.
Материалы и методы
В условиях эндокринологического отделения ОКБ г. Харькова нами были обследованы больные СД 1-го типа молодого и среднего возраста (соответственно классификации ВОЗ), которые не имели сопутствующих нефропатий и ожирения. Всего было обследовано 59 пациентов: из них 38 человек, страдающих СД 1-го типа средней тяжести, и 21 пациент с СД 1-го типа тяжелого течения. Контрольную группу составили 18 практически здоровых лиц.

Программа обследования включала ультразвуковое исследование (УЗИ) печени с помощью аппарата Siеmens SL-450 с линейным конвексным датчиком и глубиной зондирования 17 мм. Некоторым больным выполнялась пункционная биопсия печени под контролем эхолокации с последующим морфоцитохимическим исследованием. Биохимические тесты включали определение АсАТ, АлАТ, тимоловой пробы, билирубина и его фракций, белковых фракций сыворотки, холестерина (ХС), бета-липопротеидов (β-ЛП), желчных кислот (ЖК), малонового диальдегида (МДА) и ферментов системы антиоксидантной защиты (АОЗ) — каталазы и цирулоплазмина.
Для оценки контроля углеводного обмена исследовали суточные гликемические профили с определением уровня глюкозы в 6, 8, 11, 14, 18, 21 и 24 часа. Уровень глюкозы крови определяли глюкозооксидазным методом. Для мониторинга углеводного обмена применяли следующие показатели: ГКН — среднее суточное содержание глюкозы натощак; ГКП — средняя постпрандиальная гликемия; ГКА — средняя амплитуда колебаний гликемии. Как информативный метод характеристики долгосрочного гликемического контроля использовали определение гликозилированного гемоглобина (HbA1с) с помощью набора «Диабет-тест». Содержание кетоновых тел в моче определяли по методу Ланге. У всех пациентов определялась удельная потребность в инсулине (суточная доза инсулина/масса тела).
Результаты и их обсуждение
Признаков поражения печени не было выявлено у 15 пациентов с СД 1-го типа. Топография и структура печени у этих больных по данным УЗИ были нормальными. Неалкогольный стеатогепатит был выявлен у 44 пациентов. При клиническом обследовании в изучаемых группах обнаружены достоверные изменения (табл. 1).
У пациентов с ЖДП в сочетании с СД 1-го типа потребность в инсулине была выше и осложнения (невропатии, ангиопатии) встречались чаще, чем у больных с СД 1-го типа без поражения печени. У больных с ЖДП показатели контроля СД 1-го типа были достоверно выраженными. Типичным для данных пациентов был синдром неспровоцированных гипогликемий, не связанных с нарушением режима питания, неадекватным содержанием углеводов в пище или чрезмерной физической активностью. В данной группе эпизоды кетоацидоза встречались в 90,9 % случаев.
Увеличение печени при пальпации выявлялось у большинства больных с ЖДП, при этом поверхность печени была гладкая, край острый или закругленный, безболезненная при пальпации. Для подавляющего большинства больных с ЖДП (91 %) было характерно субклиническое, безболевое течение поражения печени. Наблюдались симптомы, специфичные для поражения гепатобилиарной системы, — горечь во рту, метеоризм, астения. Скудность субъективных проявлений ЖДП, вероятно, обусловлена поражением сенсорных окончаний и нарушением вегетативной иннервации печени. Безболевое течение ЖДП создает определенные проблемы: пациенты неверно оценивают свое состояние, нет нацеленности пациента на углубленное обследование печени и осознания необходимости дополнительных терапевтических воздействий.
При ультразвуковом исследовании у больных СД с ЖДП определяли увеличение вертикального и сагиттального размера печени на 2–4 см наряду с гиперэхогенностью, неоднородностью структуры паренхимы печени.
Морфологические изменения печени в группе больных СД 1-го типа с ЖДП характеризовались распространенной белковой и очаговой дистрофией печени, небольшими некробиотическими участками в паренхиме органа, репаративной регенерацией печени, начальными явлениями пролиферации печеночной стромы, десквамацией эндотелия, умеренно выраженным гиалинозом в мелких артериальных сосудах и незначительным периваскулярным склерозом. Ожирение печени наблюдалось в виде мелко-, средне- и крупнокапельных включений в гепатоцитах преимущественно в центральных отделах печеночных долек.
У больных СД с ЖДП показатели углеводного и липидного обмена были достоверно более высокими, чем у больных СД 1-го типа с интактной печенью (табл. 2). Лабильное течение СД 1-го типа у больных с ЖДП подтверждалось более высокой амплитудой суточных колебаний гликемии и показателями HbA1c. Имели место признаки стойкого нарушения липидного обмена: повышение содержания β-ЛП и ХС. Характерно, что показатели АлАТ, АсАТ, билирубина и его фракций у данных пациентов соответствовали колебаниям физиологической нормы. У больных СД 1-го типа с ЖДП наблюдалась гипоальбуминемия, которая была достоверно ниже, чем у пациентов без поражения печени, что обусловлено угнетением синтеза альбуминов в печени (табл. 2).
В группе больных с ЖДП наблюдались признаки активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) — повышался уровень вторичного продукта липопероксидации МДА, снижалась активность каталазы и церулоплазмина, ферментов, которые обладают антиоксидантными свойствами. У данных больных имелись признаки коагулопатии — повышение протромбинового индекса и фибриногена плазмы. Наиболее выраженным биохимическим синдромом у пациентов с ЖДП было повышение содержания ЖК в крови, как первичных, так и их конъюгатов с таурином и глицином.
Таким образом, наличие ЖДП существенно влияет на течение СД 1-го типа. Дефицит гликогена в печени, несостоятельность печеночного буфера резко повышают вероятность гипогликемий, а гипогликемии не только опасны сами по себе, но и способствуют возникновению ретинальных кровоизлияний [3], а также являются одним из важнейших патогенетических механизмов формирования поражения нервной системы при СД 1-го типа [4]. Частые гипогликемии способствуют формированию гиперлипидемии и атеросклероза [5]. Гипогликемия также сопровождается стимуляцией процессов ПОЛ и снижением емкости систем АОЗ. Продукты ПОЛ вызывают индукцию протеаз, оказывающих дополнительное повреждающее действие на ткани [6]. Гипогликемии вызывают накопление продуктов ПОЛ и значительные изменения в системе антиоксидантной защиты [7]. Таким образом, пациенты с СД 1-го типа и ЖДП находятся в состоянии перманентного оксидативного стресса. Активация процессов ПОЛ вызывает повышение агрегационных свойств тромбоцитов, способствует прогрессированию ангиопатий [8].

Для определения возможности устранения ЖДП все больные СД 1-го типа с ЖДП были разделены на две группы по 22 человека в каждой. Пациенты I группы получали общепринятую терапию: интенсивную инсулинотерапию с использованием высокоочищенных полусинтетических инсулинов, диетотерапию с подсчетом хлебных единиц, дезагреганты, антиопротекторы. Пациенты II группы, кроме указанных препаратов, дополнительно получали токоферола ацетат по 600 мг в сутки, гепадиф — 1 флакон препарата, растворенный в 20 мл воды для инъекций, внутривенно в течение 14 дней.
Гепадиф — новый оригинальный гепатопротекторный препарат, основным действующим веществом которого является карнитина оротат, также в его состав входит оротоновая кислота, карнитин, пиридоксина гидрохлорид, цианокобаламин, аденозин. Кроме того, что гепадиф является гепатопротектором с репаративным действием, он также оказывает антигипоксическое, антиоксидантное, антитоксическое действие, выступает активным метаболайзером — нормализует углеводный и липидный обмен. Выпускается фирмой Рrofarmа (Сеул, Корея) во флаконах и капсулах.
Интенсивная инсулинотерапия не обеспечивала нормализации метаболических сдвигов у больных СД 1-го типа с ЖДП. Предложенный терапевтический комплекс позволил повысить эффективность лечения СД 1-го типа: нормализовались показатели углеводного и липидного обмена, ПОЛ и АОЗ, нормализовались показатели системы свертывания крови и баланса желчных кислот (табл. 3).
Клинический эффект предложенного способа лечения заключался в том, что эпизоды гипогликемий и кетоацидоза не отмечались, уменьшалась потребность пациентов в инсулине, улучшилось их общее состояние, исчезли диспептические явления.
Выводы
1. ЖДП отличаются асимптоматическим клиническим течением и отсутствием выраженных клинических признаков поражения печени.
2. ЖДП существенно влияют на течение СД 1-го типа, способствуют появлению синдрома неспровоцированных гипогликемий, резким перепадам гликемии, эпизодам кетоацидоза.
3. Значительные перепады гликемии у пациентов с СД 1-го типа и ЖДП вызывают оксидативный стресс, что способствует формированию ангиопатий и невропатий.
4. У пациентов с ЖДП наблюдается нарушение специфической функции печени — синтеза и секреции ЖК. Для диагностики субклинических форм ЖДП наиболее информативными биохимическими маркерами являются показатели синтеза первичных желчных кислот и их конъюгирования с таурином и глицином.
5. ЖДП требуют адекватной коррекции. Целесообразно дополнительно включать антиоксиданты и гепатопротекторы в современную технологию антидиабетического лечения.