Международный эндокринологический журнал 2(20) 2009

Cахарный диабет (СД) — это состояние хронической гипергликемии, в основе которой лежит нарушение регуляции обмена углеводов, могущее развиться в результате действия многих генетических и экзогенных факторов, часто дополняющих друг друга.
В зависимости от типа функционального нарушения инсулиновой регуляции в настоящее время различают два основных типа СД. Существуют также специфические типы диабета: это генетические дефекты b-клеточной функции, генетические дефекты в действии инсулина, болезни экзокринной части поджелудочной железы, эндокринопатии, лекарственный диабет, инфекции, необычные формы иммуно-опосредованного диабета, другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом, а также гестационный сахарный диабет.
СД 1-го типа (инсулинозависимый) развивается вследствие инсулиновой недостаточности, когда b-клетки островкового аппарата поджелудочной железы не способны производить необходимое количество инсулина или вообще не могут его секретировать. Обычно СД 1-го типа имеет наследственный характер и проявляется уже в детском и юношеском возрасте. Эта форма диабета подлежит лечению инсулином. В основе развития заболевания лежит аутоиммунный или идиопатический фактор (генетический дефект, болезни поджелудочной железы, панкреатит, рак поджелудочной железы и заболевания других желез внутренней секреции, поражающие b-клетки; провоцирующим фактором может быть травма, вирусные инфекции, нервный стресс и др.).
СД 2-го типа (инсулинонезависимый) обусловлен снижением связывания инсулина с рецепторами клеток-мишеней. Если до недавнего времени традиционно считалось, что дети и подростки болеют только СД 1-го типа, то данные последних лет отчетливо показывают, что у 8–40 % из общего числа детей и подростков с диабетом — СД 2-го типа [2–4, 6, 7, 13–18, 21–24, 26].
Впервые СД 2-го типа у детей был описан лишь у некоторых малочисленных народностей и при редких врожденных MODY-синдромах. По данным педиатрического центра Цинциннати, из всех случаев впервые выявленного СД с 1982 по 1992 г. только у 8 % пациентов был СД 2-го типа, а к 1994 г. этот показатель вырос в 2 раза. В настоящее время в промышленно развитых странах заболеваемость детей СД 2-го типа значительно увеличилась: в США она составляет 8–45 % всех случаев развития СД у детей и подростков и продолжает расти. Наиболее часто заболевают подростки 12–14 лет, пре­имущественно девочки [12–15, 25, 31, 32].
Большинство авторов считают, что эпидемия CД 2-го типа связана с неправильным образом жизни (избыточное питание и низкая физическая активность). За последние 30 лет число детей, имеющих лишний вес, резко (более чем на 100 %) увеличилось, что обусловило появление новой проблемы — СД 2-го типа у детей и подростков. Обзорные исследования питания и состояния здоровья нации США в 1992–2002 годах показали, что в этой стране 22,6 % детей от 2 до 5 лет и 31 % детей и подростков от 6 до 19 лет входят в группу риска приобретения лишнего веса [1, 6, 8–11, 19]. Особенно сильно страдают дети национальных меньшинств. Так, распространенность лишнего веса среди детей белой расы нелатиноамериканского происхождения в возрасте 2–5 лет составляет 8,6 %, среди чернокожих американцев нелатиноамериканского происхождения — 8,8 % и среди американцев мексиканского происхождения — 13,1 % [4–6]. В возрастной группе 12–19 лет среди чернокожих американцев нелатиноамериканского и мексиканского происхождения выявлено значительно большее число подростков, имеющих избыточный вес, — 23,6 %. Повышение распространенности лишнего веса происходит параллельно возрастанию случаев развития СД 2-го типа. Случаи заболевания СД 2-го типа среди детей в некоторых клиниках США достигли 50 % [8–10]. Итак, в США заболеваемость СД 2-го типа составляет от 8 до 75 на 100 000 и зависит от географического местонахождения. В Японии заболеваемость СД 2-го типа детей и подростков составляла в 1979–1994 гг. 7,5 на 100 000 детей; а в 2000 и 2004 гг. этот показатель снизился до 3,7/100 000 вследствие снижения распространенности ожирения за счет принятых мер (соблюдение диеты и увеличение физической нагрузки). Распространенность СД 2-го типа на Тайване составляет 9,0 и 15,3 на 100 000 мальчиков и девочек соответственно, в Европе — от 0,35–1,25 на 100 000 детского населения. Прогноз показывает, что если в 2000 г. численность больных СД в мире составляла около 160 млн человек, то к 2010 г. предполагается увеличение числа больных до 275 млн, а 2025 г. оно достигнет 350 млн человек. Раннее развитие СД 2-го типа среди детей и подростков обусловливает более раннее развитие осложнений, к которым относятся прогрессирующая невропатия, ретинопатия, нефропатия и др. [20–24].
Несомненно, повышение частоты СД 2-го типа среди детей и подростков не только предопределяет будущее подрастающего поколения, но и создает определенные проблемы в системе здравоохранения, обществе в целом.
При некоторых редких формах резистентности к инсулину введение сотен и даже тысяч единиц инсулина не дает положительного эффекта. Это тип «А» резистентности к инсулину, обусловленный генетическими дефектами рецептора инсулина или же рецепторных внутриклеточных механизмов передачи сигнала. Такие состояния, как правило, сопровождаются липодистрофией, гиперлипидемией. Тип «В» резистентности к инсулину обусловлен выработкой ауто­антител к рецепторам инсулина; нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями (например, системная красная волчанка). Эти формы СД очень плохо поддаются лечению. Необходимо отметить, что при СД 2-го типа «А» часто бывает снижение секреции инсулина, тогда как для 2-го типа «В» характерно избыточное производство инсулина и нарушение его использования из-за повреждения инсулиновых рецепторов. К настоящему времени методом геномного анализа выявлено около 15 генов, вовлеченных в патогенез СД 2-го типа. Это гены, определяющие пониженный уровень секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, и гены, которые ответственны за пониженную чувствительность периферических тканей к действию инсулина. В 2007 г. исследователи обнаружили ряд новых генов, определяющих предрасположенность к СД 2-го типа.
СД 2-го типа встречается намного чаще, чем диабет 1-го типа. Это заболевание имеет тенденцию интенсивного распространения как среди взрослых, так и среди детей и подростков. Характерным является, что СД 2-го типа прогрессирует медленно. О заболевании иногда узнают совершенно случайно при профилактическом осмотре. На начальных этапах развития СД 2-го типа b-клетки вырабатывают инсулин в обычном и даже в большом количестве. Однако секреция инсулина постепенно снижается, незаметно приводя к повышению гликемии. Известно, что при ожирении возникает относительная резистентность к инсулину и, вероятно, происходит экспрессия рецепторов инсулина на фоне гиперинсулинемии (активность снижена из-за избыточности жировой ткани, рецепторы которой имеют пониженную чувствительность к инсулину). Соответственно ожирение значительно увеличивает риск развития СД 2-го типа. СД 2-го типа является многофакторным заболеванием, и основными факторами риска являются наследственность, ожирение (особенно висцеральное), расовая, этническая, половая принадлежность, недостаток или избыток веса при рождении доношенных детей, гестационный диабет у матери, пубертатный период, синдром поликистозных яичников.
Патогенетически СД 2-го типа представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена веществ, что определяет его значительную клиническую неоднородность. СД развивается вследствие снижения чувствительности периферических тканей (мышечной, жировой, печени) к действию эндогенного инсулина и возникновения инсулинорезистентности (ИР). В результате нарушения проницаемости клеточной мембраны уменьшается транспорт глюкозы крови через мембраны мышечных клеток — миоцитов. ИР жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина. Свободные жирные кислоты (СЖК) поступают в печень, где превращаются в липопротеиды очень низкой плотности, которые способствуют формированию атерогенных липопротеидов. ИР ткани печени характеризуется снижением синтеза гликогена и, напротив, усиливает процесс распада гликогена до глюкозы. Вновь образованная глюкоза поступает из печени в кровь. ИР способствует накоплению энергии в виде отложения жира, запасов которого хватает на то, чтобы пережить голод. В современных условиях, особенно в странах с высоким экономическим развитием, изобилие пищи приводит к перееданию, которое усиливается склонностью к малоподвижному образу жизни. Сохранившиеся в генетической памяти механизмы ИР продолжают «функционировать», накапливая энергию, что ведет к развитию абдоминального ожирения, дислипидемии, гипертонии и, наконец, к СД 2-го типа.
Наиболее важной причиной развития СД 2-го типа в детском и подростковом возрасте является генетическая предрасположенность. По современным представлениям, вклад каждого из генов в предрасположенность к СД 2-го типа относительно невелик. В последние три года в генетике СД 2-го типа был совершен настоящий прорыв, основанный на успешном использовании микрочипов американской компании Affimetrix, содержащих высокоплотные панели полиморфных мононуклеотидных замен, или SNPs-single nucleotide gene polymorphisms, равномерно покрывающих весь геном человека. Разработка и внедрение в научную практику подобных диагностических платформ позволили проводить сканирование целого генома человека и определять наличие генетических маркеров предрасположенности к любому многофакторному заболеванию с привлечением многочисленных выборок, насчитывающих до 5000 и более больных и здоровых индивидов. Использование такой стратегии позволяет с высокой степенью достоверности выявить генетические маркеры риска [25–27].
К настоящему времени методом геномного анализа ассоциаций выявлено около 15 генов, вовлеченных в патогенез СД 2-го типа. Это гены, определяющие пониженный уровень секреции инсулина (АВСС8, КСNJ11, САРN10, ТСF7L2), и гены, которые ответственны за пониженную чувствительность периферических тканей к действию инсулина (РРАRG2, АDIPOQ, АDIPOR1 и АDIPOR2). В 2007 г. исследователи обнаружили ряд новых генов, определяющих предрасположенность к СД 2-го типа. Это гены СDKL, FTO, HHEX/CDKN2B [4, 28–30].
СД 2-го типа вначале протекает скрыто. Выраженность признаков зависит от степени снижения секреции инсулина, длительности заболевания и индивидуальных особенностей больного.

Механизм клинических проявлений обусловлен повышением уровня глюкозы выше нормы. СД у детей и подростков имеет волнообразный характер, когда периоды ухудшения чередуются со стабилизацией в зависимости от сезона, изменений в питании, колебания веса, стрессов. У 20 % этих детей в начале заболевания отмечается кетоацидоз, у 40 % — при потере веса ошибочно выставляется диагноз СД 1-го типа. Также отмечено, что содержание основного транспортера глюкозы в мышечных и жировых клетках (GLUT-4) снижено на 40 % у лиц с висцеральным ожирением и на 80 % у лиц с СД 2-го типа. Вследствие инсулинорезистентности гепатоцитов и портальной гиперинсулинемии происходит гиперпродукция глюкозы печенью и развивается гипергликемия натощак, которая выявляется у большинства пациентов с СД 2-го типа, в том числе и на ранних этапах заболевания.
Диагноз «СД 2-го типа» в подавляющем большинстве случаев базируется на выявлении гипергликемии у лиц с типичными клиническими признаками (ожирение, возраст старше 40–45 лет, положительный семейный анамнез СД 2-го типа, другие компоненты метаболического синдрома) при отсутствии клинических и лабораторных признаков абсолютного дефицита инсулина (выраженное похудение, кетоз). Сочетание высокой распространенности СД 2-го типа, свойственного ему длительного бессимптомного течения и возможности предотвращения его тяжелых осложнений при условии ранней диагностики предопределяют необходимость скрининга, т.е. проведения обследования с целью исключения СД 2-го типа среди лиц без каких-либо симптомов заболевания. Основным тестом является определение уровня гликемии. Оно показано в следующих ситуациях: в более молодом возрасте при наличии избытка массы тела (ИМТ более 25 кг/м2) и дополнительных факторов риска, к которым относятся малоподвижный образ жизни, СД 2-го типа у ближайших родственников; у женщин, родивших ребенка весом более 4 кг и/или при наличии гестационного СД в анамнезе; у лиц с артериальной гипертензией, изменением нормального уровня ЛПВП и триглицеридов, синдромом поликистозных яичников, нарушением толерантности к глюкозе и нарушением гликемии натощак (табл. 1).
Значительный рост заболеваемости СД 2-го типа среди детей диктует необходимость скринингового определения уровня гликемии начиная с 10 лет с интервалом в 2 года (или с началом пубертата, если он произошел в более раннем возрасте) у детей, относящихся к группам повышенного риска — с избытком массы тела (ИМТ и/или масса тела > 85 перцентилей, соответствующих возрасту, или вес более 120  % по отношению к идеальному) в сочетании с любыми двумя перечисленными дополнительными факторами
риска.
Основными компонентами лечения СД 2-го типа являются: диетотерапия, увеличение физической активности, сахароснижающая терапия, профилактика и лечение поздних осложнений сахарного диабета. Поскольку большинство пациентов с СД 2-го типа страдают ожирением, диета должна быть направлена на снижение веса (гипокалорийная) и профилактику поздних осложнений, в первую очередь макроангиопатии (атеросклероза). Гипокалорийная диета необходима всем пациентам с избытком массы тела (ИМТ 25–29 кг/м2) или ожирением (ИМТ > 30 кг/м2). В большинстве случаев следует рекомендовать снижение суточного калоража пищи. Рекомендации по увеличению физической активности должны быть индивидуализированы. Вначале предлагаются нагрузки (ходьба, плаванье) умеренной интенсивности продолжительностью 30–45 минут 3–5 раз в день (около 150 минут в неделю). В дальнейшем необходимо постепенно увеличивать физические нагрузки, что в существенной мере способствует снижению и нормализации массы тела. Кроме того, физические нагрузки способствуют снижению ИР и оказывают гипогликемизирующее действие.
Метформин является препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа, ожирением и гипергликемией натощак. Среди побочных эффектов относительно часто встречаются диспептические явления (диарея), которые, как правило, транзиторны и проходят через 1–2 недели приема препарата. Поскольку метформин не оказывает стимулирующего эффекта на продукцию инсулина, на фоне монотерапии этим препаратом гипогликемии не развиваются (его действие обозначается как антигипергликемическое, а не как гипогликемическое). Противопоказаниями к назначению метформина являются: тяжелая сердечная, печеночная, почечная недостаточность, а также гипоксические состояния другого генеза. Крайне редким осложнением, которое встречается при назначении метформина без учета приведенных противопоказаний, является лактатдефацидоз — следствие гиперактивации анаэробного гликолиза [31–32].