Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkraineOncoGlobal

UkraineOncoGlobal

Журнал «Практична онкологія» Том 6, №1, 2023

Повернутися до номеру

Печінка й онкологічна патологія. Погляд з різних кутів зору

Автори: Тетяна Чистік

Рубрики: Онкологія

Розділи: Довідник фахівця

Версія для друку

Розробка нових ефективних цитостатичних препаратів, а також інтенсифікація режимів хіміотерапії привели до значного прогресу в лікуванні злоякісних новоутворень. Однак недоліком цього успіху є збільшення побічних ефектів протипухлинних засобів. Порушення функції печінки і раніше посідали серед них значне місце, але в даний час подібні ускладнення вийшли на перший план.
Незважаючи на те, що реальна частота лікарської гепатотоксичності залишається невідомою, є дані, що в США і країнах Західної Європи вона є провідною причиною розвитку гострої печінкової недостатності. За цими ж даними, лікарська гепатотоксичність є причиною 40 % гепатитів у пацієнтів, старших від 40 років, і 25 % випадків фульмінантної печінкової недостатності.
Лікування токсичного ураження печінки полягає в першу чергу у відміні або зниженні дози хіміотерапевтичного препарату, проте необхідно враховувати онкологічний статус пацієнта. Для більшості препаратів вироблені конкретні рекомендації щодо корекції дози, що ґрунтуються на ступені тяжкості медикаментозного ураження печінки. 
28 лютого 2023 року за підтримки Видавничого дому «Заславський», журналу «Практична онкологія», газети «Новини медицини та фармації», медичного порталу http://www.mif-ua.com пройшов медичний форум «UkraineOncoGlobal-2023. Session 1», у рамках якого відбувся круглий стіл «Печінка і онкологічна патологія. Погляд з різних кутів зору» від компанії Abbott.
З доповіддю «Гепатотоксичні ефекти протипухлинної терапії» виступила клінічний онколог ДУ «Національний інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова» Юлія Ігорівна Зайвелєва (м. Київ, Україна).
Гепатотоксичні ефекти протипухлинної терапії — актуальна проблема сучасної онкології. Токсичні ураження печінки є фактором ризику розвитку як гострої, так і хронічної хвороби печінки, а також причиною високого рівня смертності й захворюваності. Щорічно у світі реєструється 14–24 випадки гепатотоксичності на 100 000 осіб.
За даними клінічних досліджень встановлено, що медикаментозне ураження печінки становить близько 10 % усіх побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням цитостатичних препаратів. Окрім протипухлинної терапії, онкопацієнти отримують інші засоби (наприклад, протигрибкові препарати), що може справляти кумулятивний вплив на печінку. За даними із США, медикаментозне ураження печінки найчастіше викликають фітопрепарати, харчові добавки для спортсменів і засоби для зниження ваги, які не проходять доклінічного й клінічного контролю безпеки.
Виділяють гепатоцелюлярний, холестатичний і змішаний типи медикаментозних уражень печінки. Гепатоцелюлярний тип ураження (печінковий цитоліз) характеризується підвищенням АЛТ більше ніж у 2 рази від верхньої межі норми. При цьому також можливе підвищення лужної фосфатази (ЛФ), що є маркером холестазу, і співвідношення АЛТ/ЛФ ≥ 5. Холестатичні ураження супроводжуються канальцевим, паренхімально-канальцевим і внутрішньопротоковим холестазом з підвищенням рівня ЛФ у 2 і більше рази, співвідношення АЛТ/ЛФ ≤ 2. При змішаній формі медикаментозного ураження печінки як АЛТ, так і ЛФ підвищені більше ніж в 2 рази, співвідношення 
АЛТ/ЛФ знаходиться в діапазоні від 2 до 5.
До нерегульованих факторів ризику токсичних уражень печінки з боку організму належать вік, основне захворювання, стать, генетичні й імунні фактори, метаболізм; з боку ліків — хімічна структура препарату, молекулярна вага, ліпофільність, доза і тривалість прийому; з боку середовища — вживання алкоголю, харчування, тютюнопаління, мікробіом і токсини.
Серед ліків ураження печінки з летальним кінцем можуть викликати: парацетамол, противірусні, протипухлинні, протисудомні, антибактеріальні, протитуберкульозні препарати, нестероїдні протизапальні засоби, анестетики й опіоїди. Серед цитостатиків, які обов’язково входять до схем лікування онкологічних пацієнтів, медикаментозне ураження печінки найчастіше виникає при застосуванні аспарагінази. У 42–87 % пацієнтів відзначають холестаз із жовтяницею, пошкодження гепатоцитів (підвищення рівня трансаміназ, ЛФ, білірубіну); у 50 % діагностують холестаз без жовтяниці, але з пошкодженням гепатоцитів; більше ніж у 87 % розвивається жирова інфільтрація печінки.
У 20–40 % пацієнтів, які отримують капецитабін, виникає холестатичний гепатит з підвищенням рівня білірубіну, ЛФ і трансаміназ, у 10 % — печінкова недостатність. При використанні гемцитабіну в 10–29 % хворих відзначається транзиторне підвищення трансаміназ, у 15–20 % — підвищення ЛФ і білірубіну. У 15 % пацієнтів призначення дактиноміцину викликає гепатотоксичність, зокрема асцит, гепатит, зміну печінкових функціональних тестів. В 1 % хворих використання циклофосфаміду призводить до холестатичного гепатиту з підвищенням рівня білірубіну, ЛФ і трансаміназ.
Імуноопосередкований гепатит виникає при призначенні імунотерапії в пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою в 1,8 % випадків. При цьому побічні реакції ІІ ст. фіксуються в 0,5 %, ІІІ ст. — у 0,5 %, IV ст. — у 0,2 % пацієнтів, серед них з летальним кінцем — < 0,1 %. У 0,2 % пацієнтів розвивається гепатит, який потребує відміни призначеної терапії, у 0,2 % — відстрочення терапії.
Оцінка ступеня токсичності за рекомендаціями Американської служби здоров’я включає визначення біохімічних показників крові — загального білірубіну, АЛТ, АСТ, ЛФ, холестерину й оцінку клінічних проявів. Критерії токсичності NCI-CNC враховують клінічні дані, симптоматику, больові відчуття й біохімічні показники крові.
На загальноклінічному (попередньому) етапі здійснюється визначення наявності хронічних вірусних гепатитів В і С, гемохроматозу, неалкогольного стеатогепатиту, хронічного токсичного медикаментозного гепатиту, вираженості фіброзу й гіпопротеїнемії. Наявність фіброзу при найбільш поширених патологіях печінки діагностується за допомогою фібротестів Nash Test, Ash Test, Fibro Test, Steato Test, Acti Test.
Протягом хіміотерапії визначається токсичний вплив хіміотерапії, антибіотикотерапії, протигрибкових препаратів, що супроводжується пригніченням активності CYP і Р-глікопротеїну. Проводиться моніторинг цитолітичного й холестатичного синдромів (АЛТ, АСТ, гамма-глутамілтранспептидаза (ГГТП), ЛФ), оцінюється білковосинтетична функція печінки (загальний білок, альбумін, глобулін).
Для лікування медикаментозних уражень печінки першочергове значення має відміна препарату, що викликав пошкодження. Також необхідне призначення антидоту для лікування гострої печінкової недостатності, спричиненої медикаментозним ураженням печінки ідіосинкратичного характеру; антигістамінних препаратів для симптоматичної терапії свербежу; урсодезоксихолевої кислоти.
Ефективний вплив на медикаментозне ураження печінки справляє S-адеметіонін (SAMe) — біологічно активна речовина, що присутня в усіх тканинах організму, але в найвищій концентрації міститься в печінці. S-адеметіонін виступає як необхідний структурний елемент у трьох важливих біохімічних ланцюжках: трансметилюванні, транссульфуванні, амінопропілюванні. SAMe — це важлива метаболічно плейотропна молекула, яка бере участь у понад 100 важливих клітинних реакціях. Адеметіонін є ключовим метаболітом, який регулює ріст, загибель і диференціювання гепатоцитів. Призначення S-адеметіоніну онкологічним хворим з ураженням печінки є необхідною супровідною терапією для зменшення проявів гепатотоксичності. SAMe впливає на енергетичний потенціал печінки, активує синтез глутатіону, знижує наслідки окиснювального стресу, зменшує запалення і фіброз. Крім того, адеметіонін діє на запальні процеси, знижує концентрацію інтерлейкінів ФНП-α і IL-10, які викликають запалення і фіброз, впливає на апоптоз нормальних гепатоцитів і ракових клітин печінки.
Гепатопротекція показана перед хіміотерапією, протягом хіміотерапії (моніторинг синдромів цитолізу і холестазу, білковосинтетичної функції печінки), після проведення хіміотерапії (верифікація медикаментозного токсичного гепатиту і здійснення гепатопротекторного лікування).
Крім того, в онкологічних хворих присутні депресія та астенічний синдром. Згідно з даними епідеміологічних досліджень, під час хіміотерапії 75–100 % пацієнтів відзначають астенічний синдром, а 45–65 % страждають від депресії.
Був проведений комплексний огляд ефективності S-аденозил-L-метіоніну при великому депресивному розладі. На основі проаналізованих досліджень встановлено, що SAMe може бути використаний як терапевтичний засіб при великому депресивному розладі, тому що має прокогнітивну активність. Це пов’язано з відновленням рівня адеметіоніну, від якого залежить рівень фолієвої кислоти, дофаміну і метаболітів серотоніну в спинномозковій рідині. Також це обумовлено посиленням плинності клітинних мембран, що може збільшити поверхневу щільність норадреналіну й ацетилхолінових рецепторів. Згідно з даними кількох відкритих досліджень, прийом парентерального (400 мг/добу внутрішньовенно) або перорального SAMe (400–1600 мг/добу) значно покращує симптоми депресії.
У 2014 році було проведено дослідження щодо лікування SAMe пацієнтів з індукованим імунодепресантами медикаментозним ураженням печінки й холестазом, яке показало його ефективність при захворюваннях печінки з поліпшенням лабораторних показників і симптомів внутрішньопечінкового холестазу. Симптоми внутрішньопечінкового холестазу, такі як свербіж, втома, жовтяниця, покращилися, а кількість пацієнтів із симптомами депресії зменшилася вже на 14-й день терапії. Через 42 дні лікування адеметіоніном при легкій депресії відбувалось зменшення проявів з 29,5 до 17,1 %, при депресії середньої тяжкості — з 35,2 до 7,6 %, при тяжкій депресії — з 22,9 до 1 %. При цьому не повідомлялося про побічні ефекти.
Лікування S-аденозил-L-метіоніном (Гептрал®) може розпочинатись з парентерального введення препарату (застосовувати у формі ліофілізованого порошку для розчину для ін’єкцій у комплекті з розчинником) з подальшим застосуванням у формі таблеток або одразу із застосування таблеток. Оптимальним варіантом є степ-терапія: починати з введення препарату Гептрал® — 1–2 флакони внутрішньовенно або внутрішньом’язово 2 тижні, з подальшим переходом на таблетовану форму препарату — до 2–3 таблеток на добу протягом 1 місяця.
Під час лікування гострого холестатичного гепатиту оригінальний препарат SAMe за своєю ефективністю значно перевершує генерик. На тлі терапії оригінальним препаратом адеметіоніну порівняно з генериком спостерігалася більш значуща терапевтична відповідь — зменшення симптомів анорексії, здуття живота, болю в ділянці печінки й жовтяниці разом зі зменшенням лабораторних показників холестазу на 40–60 % на 14-й день терапії, більш значуще усунення шкірного свербежу і втомлюваності.
Кандидат медичних наук, старший науковий співробітник відділу хірургії та трансплантації печінки ДУ «Національний інститут хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова» Денис Олександрович Федоров виступив з доповіддю «Сучасні принципи хірургічного лікування злоякісних новоутворень печінки».
Злоякісні пухлини печінки поділяють на первинні й метастатичні. До первинного раку печінки належать гепатоцелюлярна карцинома, холангіоцелюлярна карцинома (перихілярна й масформуюча), інші первинні пухлини (гепатобластома, саркома). Метастатичний рак печінки включає метастази колоректального раку, метастази нейроендокринних пухлин і метастатичні ураження іншої етіології.
За наявності онкологічної патології печінки пацієнти можуть отримати переваги від хірургічного лікування. Основним принципом онкологічної резекційної хірургії є дотримання балансу між ранніми й віддаленими результатами, між онкологічною ефективністю і безпекою пацієнтів. Для досягнення онкологічної ефективності хірургічного лікування необхідне видалення об’єму паренхіми, що потрібно для досягнення R0-резекції, а для забезпечення безпеки — збереження об’єму потенційного печінкового залишку (функціональної паренхіми) з адекватним кровопостачанням, жовчовідведенням і функціональним станом.
Об’єм резекції печінки обирають залежно від розміру й локалізації ураження. При цьому важливим показником є розмір потенційного печінкового залишку. Для нормальної печінки він становить ≤ 20 %, після неоад’ювантної хіміотерапії — ≤ 30 %, при цирозі — ≤ 40–50 %. Для оцінки функціонального біохімічного статусу пацієнта використовують шкалу Child-Pugh, яка включає п’ять клінічних показників захворювання печінки: асцит, енцефалопатію, альбумін, білірубін і міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС), кожному з яких присвоюється бал від 1 до 3, де 3 вказує на найбільш тяжкі порушення. Відповідно до отриманого числа балів пацієнти поділяються на класи: 5–6 балів — клас А (компенсація), 7–9 — В (субкомпенсація) і 10–15 — С (декомпенсація). Також застосовують шкалу MELD, призначену для оцінки термінальних стадій захворювань печінки та прогнозу життя в пацієнтів з кінцевою стадією печінкової недостатності.
Існують тести для оцінки функціонального статусу печінки за кліренсом ICG. Це високоселективний моніторинг елімінації з периферичної крові діагностичного барвника, за допомогою якого визначають швидкість його плазмової елімінації, рівень залишкової концентрації ICG у плазмі через 15 хв після введення. Залежно від залишкової концентрації ICG оцінюють функціональний статус печінки. При ICG-15 < 10 % проводять обширні резекції, при ICG-15 = 10–20 % — гемігепатектомії, при ICG-15 < 20–30 % — сегментектомії, при ICG-15 > 10 % — енуклеорезекції.
У випадках, коли функції та об’єми печінки недостатні, використовують метод емболізації ворітної вени. Він був запропонований відомим японським хірургом М. Makuuchi в 1990 році для досягнення вікарної гіпертрофії лівої частини печінки перед поширеними резекціями у хворих з перихілярною холангіокарциномою.
Суть методу емболізації ворітної вени полягає в тому, що ендоваскулярно, під рентген-контролем, у просвіт правої або лівої гілки ворітної вени вводяться емболи, які блокують кровотік. Виникає вікарна гіпертрофія та регенерація залишку печінки, яка дозволяє проводити більш об’ємне втручання з меншим ризиком для пацієнта.
Важливе місце в онкохірургії посідає оперативне лікування гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). ГЦК становить 75–85 % усіх випадків первинної злоякісної патології печінки й посідає 7-ме місце за поширеністю і смертністю хворих. Основний принцип лікування базується на так званій класифікації Barcelona Clinic Liver Cancer Staging System. Важлива особливість цієї класифікації полягає в тому, що в ній запропонований алгоритм лікування залежно від стадії захворювання.
Для лікування ГЦК, виходячи з її патогенезу і поширення, запропоновано використання анатомічних і неанатомічних резекцій. Анатомічні резекції полягають у тому, що пухлина видаляється в ділянці, яку кровопостачає сегментарна чи субсегментарна гліссонова гілка. Це обумовлено тим, що для ГЦК є характерним низхідний ретроградний пухлинний тромбоз ворітної вени, іноді — біліарного дерева. Завдяки застосуванню анатомічних резекцій видаляються усі пухлинні тромби, а також локальні відсіви в межах анатомічної ділянки. Неанатомічні резекції менш радикальні, проте на фоні супутньої патології, такої як цироз печінки, вони більш безпечні для пацієнтів.
При ГЦК використовуються лапароскопічні резекції печінки й відкриті втручання. Лапароскопічні резекції мають безсумнівні переваги: мінімальна травматизація передньої черевної стінки, збереження колатералізації при цирозі, що забезпечує меншу крововтрату, менший об’єм хірургічної травми, позитивний тиск у черевній порожнині, більша прецизійність втручання за рахунок збільшеного зображення. Усе це обумовлює меншу морбідність і летальність, менший термін післяопераційного перебування в стаціонарі та ранню реабілітацію, меншу вираженість спайкового процесу й полегшення можливих повторних втручань.
Існує багато досліджень, які порівнюють лікування ГЦК великих розмірів відкритим і лапароскопічним шляхом. Висновки цих досліджень ідуть на користь лапароскопічного методу за відсутності інвазії магістральних внутрішньопечінкових структур.
Хірургічне лікування також показано при метастазах колоректального раку (мКРР). Вони становлять 70 % випадків вторинної злоякісної патології печінки й посідають 4-те місце за поширеністю і смертністю. При їх хірургічному лікуванні пріоритет віддається паренхімозберігаючим резекціям (при можливості лапароскопічним). При масивних метастатичних ураженнях проводяться обширні резекції. Крім того, використовуються етапні резекції (staged resection, ALPPS) і моделювання планового печінкового залишку, при рецидивуванні — повторні резекції.
Лапароскопічні резекції печінки є ефективним методом лікування метастазів колоректального раку. Про це свідчать результати рандомізованих контрольованих досліджень. Так, у дослідженні OSLO-COMET було доведено, що їх проведення асоційовано зі значним зменшенням післяопераційних ускладнень порівняно з відкритою хірургією.
На користь лапароскопічних резекцій метастазів колоректального раку свідчить іспанське рандомізоване контрольоване дослідження LapOpHuva. Його результати продемонстрували, що в пацієнтів з мКРР лапароскопічна резекція дозволяє отримати результати, подібні до таких при відкритих втручаннях, з поліпшенням ранніх післяопераційних показників.
У невеликому дослідженні із США за участю 120 пацієнтів з метастазами колоректального раку порівнювалася ефективність лапароскопічної резекції (n = 44) з відкритим втручанням (n = 76). Було показано, що застосування лапароскопічного доступу зменшує час до початку хіміотерапії на 1/3 порівняно з відкритим доступом.
У ретроспективному багатоцентровому дослідженні порівнювали результати лапароскопічних резекцій 587 пацієнтів з мКРР за розміром вогнища. Перша група (n = 59) мала розмір вогнища понад 50 мм, друга група (n = 528) — менше за 50 мм. Автори дослідження дійшли висновку, що лапароскопічна хірургія печінки безпечна і дає пацієнту задовільний хірургічний та онкологічний результат навіть у складних випадках. При мКРР перевага повинна надаватись паренхімозберігаючим резекціям, коли це є технічно можливим.
На окрему увагу заслуговує хірургічне лікування хілярної холангіокарциноми, принципами якого є багатопрофільність, з виконанням підготовчих етапів. Передопераційна підготовка включає біліарну декомпресію, видалення каудальної зони, тобто 1 сегмента, правобічну або лівобічну дисекцію, емболізацію ворітної вени, функціональну оцінку печінки, у деяких випадках — неоад’ювантну хіміотерапію. Потім проводиться хірургічна резекція і призначається ад’ювантна терапія.
Багатий досвід проведення як відкритих, так і лапароскопічних резекції печінки має Національний інститут хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова. За останні п’ять років було виконано 1193 резекції, серед яких частка лапароскопічних резекції становить 24,7 %.
Слід зазначити, що лікування онкологічної патології печінки — це комбінація багатьох методів, таких як резекційна хірургія печінки, трансплантація печінки, рентген-ендобіліарні втручання, рентген-ендоваскулярні втручання, системна неоад’ювантна та ад’ювантна хіміотерапія та імунотерапія, консервативна терапія.
Усе це в комплексі дозволяє отримувати позитивний результат і якісні віддалені показники лікування для цих тяжких і складних пацієнтів.
Отже, технічні можливості сучасної резекційної хірургії печінки обмежені лише функціональним станом потенційного печінкового залишку й онкологічною доцільністю. Планування і підготовка до складних резекційних втручань потребує координації фахівців багатьох спеціальностей: хірурга, онколога, гепатолога, радіолога та інших. Оптимальним для пацієнтів з онкологічними захворюваннями печінки є лікування в умовах високоспеціалізованих центрів, де доступні всі сучасні методи лікування.
З доповіддю «Токсичний гепатит. Медикаментозно-індуковані ураження печінки. Тактика діагностики та лікування пацієнтів, які отримують хіміотерапію» виступила лікар-гастроентеролог, завідувачка відділення доопераційної діагностики та відновного лікування ДУ «Національний інститут хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова» Олександра Іванівна Ладижець.
Проблема токсичного гепатиту і медикаментозно-індукованого ураження печінки є дуже актуальною, що обумовлено значним поширенням цієї патології. На сьогодні встановлено, що понад 900 ліків і трав викликають ураження печінки. На долю ліків припадає 20–40 % усіх випадків фульмінантної печінкової недостатності, що має високу летальність. Приблизно 75 % ідіосинкратичних реакцій на ліки призводять до трансплантації печінки або смерті. Щодо хіміотерапевтичних препаратів, то в когорти пацієнтів з раком молочної залози, які отримували доксорубіцин, виявили гепатотоксичність у 30,4 % випадків; із плоскоклітинним раком голови та шиї, які використовували цисплатин і доцетаксел, — у 22,2 % хворих.
Японські лікарі в проспективному дослідженні 2-ї фази за участю пацієнтів з раком молочної залози, які отримували трастузумаб, відзначали підвищення АСТ/АЛТ різного ступеня вираженості в 60,3 % випадків. Ураження печінки спостерігалося в 19 % пацієнтів, які отримували дурвалумаб з приводу раку жовчних протоків. 
При цьому важливим є проведення диференціальної діагностики гепатиту з печінковою недостатністю. Гепатит — це гостре або хронічне дифузне запальне захворювання печінки, яке характеризується ураженням клітин печінки і проявляється їх цитолізом у крові й холестазом. Печінкова недостатність — патологічний стан, при якому печінка частково або повністю втрачає свою метаболічну, синтетичну й дезінтоксикаційну функції. 
Ключові механізми розвитку уражень печінки поділяються на гепатоцелюлярні, холестатичні й змішані. Гепатоцелюлярне ураження характеризується ізольованим підвищенням показників АЛТ та АСТ, причому рівень АСТ зазвичай вищий, ніж АЛТ. При холестатичному ураженні печінки спостерігається підвищення рівня ГГТП і ЛФ, загального білірубіну. При змішаній формі — підвищення трансаміназ, ГГТП, ЛФ. Незначне підвищення білірубіну може виявлятися в усіх випадках.
Слід зазначити, що більшість гепатотоксичних реакцій на лікарські засоби є ідіосинкратичними і класифікуються як імунологічні (реакції гіперчутливості) або метаболічні, які не залежать від дози й непередбачувані. Це необхідно враховувати при виборі тактики лікування.
Потенціальна дія на печінку хіміотерапії буває двох типів: пряма гепатотоксичність, спричинена хіміотерапією, і потенціювання вже наявного захворювання печінки. На особливу увагу заслуговує наявність вірусних гепатитів В або С, цирозу печінки.
Вплив більшості хіміотерапевтичних препаратів проявляється гепатоцелюлярним пошкодженням, запаленням і/або холестазом, інші агенти викликають пошкодження ендотелію або тромбоз, що призводить до судинних ускладнень, таких як венооклюзійне захворювання печінки.
У метаболізмі ліків бере участь багато ферментів, але основним є цитохром Р-450 (CYP-450). У спрощеному варіанті метаболізму CYP-450 можна виділити три основні фази. У фазі 1 ліпофільні молекули перетворюються на більш полярні, гідрофільні шляхом окиснення, відновлення або гідролізу. У фазі 2 проходять реакції детоксикації, що призводять до утворення нетоксичних речовин, які виробляються переважно в цитоплазмі гепатоцитів і легко виводяться. Виведення (фаза 3) — це реакції транспортування ліків і лікарських продуктів через мембрани канальців і з жовчю.
На метаболізм ліків впливає генетичний фактор — численні генетичні поліморфізми в ізоферментах CYP, алелях людських лейкоцитарних антигенів (HLA) та інших ферментах, які пов’язані з DILI. Генетичні зміни можуть сприяти зниженому метаболізму, його відсутності або надмірному метаболізму сполуки. Також на метаболізм лікарських засобів впливає вік, вживання інших медикаментів, алкоголю й харчування. 
Медикаментозно-індуковане ураження печінки можуть імітувати або ж, навпаки, маскувати супутні захворювання пацієнтів, серед яких найважливішими є хронічні вірусні гепатити (проліковані або ні), неалкогольна жирова хвороба печінки, автоімунні захворювання (первинний склерозуючий холангіт, автоімунний гепатит), алкогольна хвороба печінки, інфекційний гепатит (цитомегаловірус/вірус Епштейна — Барр-асоційований на фоні імуносупресії), цироз.
Клінічно токсичний медикаментозно-індукований гепатит проявляється безсимптомним перебігом, слабкістю, погіршенням апетиту, дискомфортом у правому підребер’ї, важкістю після їжі, пожовтінням шкіри та склер. При печінковій недостатності потрібно звернути увагу на прояви печінкової енцефалопатії: порушення сну, лабільність настрою, швидку втомлюваність, зміну поведінки. Фізикальний огляд пацієнта дозволяє виявити збільшений у розмірах живіт, появу набряків на нижніх кінцівках, пожовтіння шкіри та склер, задишку при фізичному навантаженні. Зміни лабораторних показників, як правило, проявляються збільшенням рівня МНС, зниженням рівня загального білка, альбуміну, значним підвищенням рівня білірубіну, що свідчить про порушення синтетичної функції печінки. При більш детальному обстеженні пацієнта відзначають підвищення рівня аміаку й сечовини в крові, що обумовлено порушенням детоксикаційної функції печінки.
Тактика лікування токсичного/медикаментозно-індукованого гепатиту включає ідентифікацію та швидку відміну препарату, який викликав це ураження. Проводять моніторинг біохімічних показників і оцінку ризику/користі від сумнівних препаратів для первинних захворювань. Залежно від клінічної картини призначаються відповідні ліки. При гепатоцелюлярному типі перевага надається гепатопротекторним препаратам (ацетилцистеїн, ізопропіонат магнію), при холестатичному типі — холестатичним засобам (SAMe, урсодезоксихолева кислота), імунодепресантам (глюкокортикоїди), при специфічному типі — специфічним лікувальним засобам (наприклад, L-карнітин, антикоагулянти). Для пацієнтів з ALE/SALF використовують штучну підтримуючу терапію і трансплантацію печінки.
Залежно від біохімічних показників крові та механізму ураження печінки призначають глюкокортикоїди за схемою 48 мг метилпреднізолону в 1-й тиждень, 32 мг — 2-й тиждень, 24 мг — 3-й тиждень і поступове зменшення дози за стандартною схемою. Використовують адеметіонин по 10–25 мг/кг на добу, біциклол — по 25 мг 3 р/добу (можна титрувати до 50 мг 3 р/добу), урсодезоксихолеву кислоту — по 10 мг/кг на добу. Усі ці препарати пройшли випробування і довели свою ефективність у лікуванні токсичних/медикаментозно-індукованих гепатитів.
В обсерваційному дослідженні пацієнти отримували 3 різні протипухлинні режими: ралтитрексид + оксаліплатин, FOLFIRI (іринотекан, 5-фторурацил, кальцій фолінат), CMF (циклофосфан, метотрексат, 5-фторурацил). При виникненні лабораторних ознак гепатотоксичності їм був призначений адеметіонін, що привело до зниження показників цитолізу й холестазу вже протягом 1-го тижня зі збереженням позитивного ефекту. Це забезпечувало можливість проведення запланованого курсу терапії: запобігало відстроченню хіміотерапії, зниженню дози препаратів, її припиненню й розвитку гепатотоксичності високого ступеня тяжкості.
Отже, неможливо заперечити важливість даної проблеми, адже відстрочується життєво необхідне лікування пацієнтів з онкопатологією, а для когось припиняється зовсім.
У подальших планах — ретельніше ведення статистики пацієнтів з медикаментозно-індукованим ураженням печінки при проведенні протипухлинної медикаментозної терапії на базі ДУ «Національний інститут хірургії та трансплантології імені О.О. Шалімова», опрацювання зібраних матеріалів і наступне визначення тактики лікування даної категорії пацієнтів.
 
Репринт підготовлений на замовлення компанії Абботт.
Інформація призначена для медичних 
та фармацевтичних працівників


Повернутися до номеру