Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" Том 57, №1, 2023

Перспективні терапевтичні мішені та препарати при лікуванні неалкогольного стеатогепатиту

Авторы: Ткач С.М. (1), Чеверда Т.Л. (2)
(1) — Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна
(2) — Національний університет охорони здоров’я імені П.Л. Шупіка, м. Київ, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Справочник специалиста

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) у даний час визначається як накопичення надлишкового жиру в печінці за відсутності вторинних причин або захворювань печінки іншої етіології. Це найпоширеніша причина захворювань печінки в усьому світі (охоплює близько 25 % популяції), що тісно пов’язана з цукровим діабетом ІІ типу й ожирінням. З огляду на тісний зв’язок з метаболічним ризиком останнім часом пропонується новий термін — «метаболічно-асоційована жирова хвороба печінки» (MAЖХП), що визначається як наявність стеатозу печінки плюс один з наступних станів: надмірна вага/ожиріння, цукровий діабет ІІ типу або наявність двох або більше ознак метаболічної дисфункції. Патофізіологія НАЖХП є складною і багатофакторною, з безліччю системних змін. Останнім часом як важливий патогенетичний фактор розвитку й прогресування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) розглядають гіперамоніємію, що здатна активувати зірчасті клітини печінки і сприяти розвитку фіброзу. Відомий аміакознижувальний препарат, такий як LOLA, здатний знижувати активацію цих клітин, видається обнадійливим ефективним препаратом не тільки для лікування печінкової енцефалопатії при цирозах печінки, але й для запобігання прогресуванню НАСГ і розвитку фіброзу на доциротичних стадіях, хоча для підтвердження цього факту потрібні подальші клінічні дослідження. Поки що наріжним каменем лікування НАЖХП залишається зміна способу життя й поведінки, зокрема, втрата ваги за допомогою комбінації дієти та фізичних вправ. У даний час ліцензованих препаратів для лікування НАСГ немає, але деякі клініцисти застосовують поки що незатверджені для лікування препарати, такі як вітамін Е або піоглітазон. Значна кількість випробувань не показали ефективності при НАСГ елафібринору, ценікривіроку, симтузумабу, селонсертибу, воліксибату і альдаферміну. Обнадійливі дані отримані при вивченні ефективності при НАСГ обетихолєвої кислоти, ресметирому, ланіфібранору, ліраглутиду, семаглутиду, тирзепатиду й емпагліфлозину. Баріатрична хірургія призводить до значного зниження ваги, поліпшення метаболічних показників і також може розглядатись як метод лікування НАСГ при ожирінні.

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is currently defined as the accumulation of excess fat in the liver in the absence of secondary causes or liver diseases of other etiology. It is the most common cause of liver disease worldwide (affecting about 25 % of the population), closely related to type 2 diabetes and obesity. Given the close relationship with metabolic risk, a new term has recently been proposed, “metabolic-associated fatty liver disease”, which is defined as the presence of hepatic steatosis plus one of the following conditions: overweight/obesity, to type 2 diabetes, or the presence of two or more signs of metabolic dysfunction. The pathophysiology of NAFLD is complex and multifactorial with multiple systemic changes involved. Recently, hyperammonemia, which can activate hepatic stellate cells and contribute to the development of fibrosis, has been considered as an important pathogenetic factor in the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). A well-known ammonia-lowering drug, such as L-ornithine-L-aspartate, able to reduce the activation of these cells, seems to be a promising effective drug not only for the treatment of hepatic encephalopathy in liver cirrhosis, but also for preventing the progression of NASH and the development of fibrosis in precirrhotic stages, although further clinical studies are needed to confirm this fact. Lifestyle and behavioral changes, including weight loss through a combination of diet and exercise, remain the cornerstone of treatment for NAFLD. There are currently no licensed drugs for the treatment of NASH, but some clinicians use drugs that are not yet approved such as vitamin E or pioglitazone. A significant number of trials failed to show the efficacy of elafibranor, cenicriviroc, simtuzumab, selonsertib, volixibat and aldafermin. Encouraging data have been obtained when studying the efficacy of obeticholic acid, resmetirom, lanifibranor, liraglutide, semaglutide, tirzepatide, and empagliflozin in NASH. Bariatric surgery leads to significant weight loss, improvement of metabolic parameters and can also be considered as a method of treatment of NASH in obesity.

Ключевые слова

неалкогольний стеатогепатит; патогенез; гіперамоніємія; лікування; L-орнітин-L-аспартат

nonalcoholic steatohepatitis; pathogenesis; hyperammonemia; treatment; L-ornithine-L-aspartate

Поширеність, термінологія і перебіг неалкогольної жирової хвороби печінки

Поточне визначення НАЖХП вимагає виключення інших причин захворювання печінки, хоча етіологічних чинників, що вражають печінку одночасно, пацієнти можуть мати більше ніж один. Тому все частіше не враховується описаний синергічний ефект множинного впливу на прогресування захворювання, велика кількість пацієнтів виключається з клінічних досліджень у цій галузі, у тому числі з терапевтичних випробувань, а метаболічний ризик пацієнтів може залишатися нерозпізнаним. З огляду на тісний зв’язок з метаболічним ризиком міжнародний консенсус запропонував новий термін — «метаболічно-асоційована жирова хвороба печінки» (MAЖХП), що визначається як наявність стеатозу печінки плюс один з наступних станів: надмірна вага/ожиріння, ЦД2 або наявність двох або більше ознак метаболічної дисфункції [3–5]. Цей термін також передбачає, що наявна метаболічна дисфункція може погіршити перебіг печінкової патології за наявності інших етіологічних факторів ризику, таких, наприклад, як зловживання алкоголем або вірус гепатиту С. Тобто дефініція МАЖХП вимагає обов’язкової наявності метаболічних факторів ризику, допускає включення пацієнтів із супутньою печінковою патологією (алкогольна хвороба печінки і хронічний вірусний гепатит С), проте потребує виключення пацієнтів зі стеатозом печінки, які не відповідають метаболічним критеріям [6, 7]. Нове визначення відображає реальну поширеність хвороби у світі, а також ідентифікує пацієнтів з метаболічними факторами ризику прогресування захворювання печінки, які мають гірший прогноз порівняно з пацієнтами з НАЖХП.

НАСГ тісно пов’язаний з розвитком фіброзу, але, що важливо, це стадія фіброзу, а не ступінь балонування гепатоцитів або запалення, які передбачають прогресування захворювання і пов’язане з цим погіршення наслідків, включно з підвищенням смертності, пов’язаної з печінкою [8, 9]. Тому клінічне завдання полягає в ідентифікації пацієнтів з фіброзом, спричиненим НАСГ, які мають вищий ризик розвитку прогресування захворювання. На жаль, НАСГ є гістологічним діагнозом, і на сьогодні немає клінічно і практично корисних інструментів для того, щоб упевнено відрізнити НАСГ від простого стеатозу.

Класичні та нові фактори патогенезу НАСГ і фіброзу печінки

Патофізіологія НАЖХП є складною і багатофакторною, з безліччю системних змін [10]. Традиційна гіпотеза «двох ударів» полягає у виникненні спочатку першого «удару» з внутрішньопечінковим накопиченням жирних кислот, а потім — другого «удару», що включає інші фактори, такі як окиснювальний стрес або дисфункція мітохондрій. Однак ця теорія вважається занадто спрощеною для того, щоб адекватно уявити патогенез НАЖХП. Тому вона була замінена на модель «паралельних множинних ударів», що видається більш точною для подання процесу розвитку й прогресування НАЖХП, коли різні фактори в суб’єктів з генетичною схильністю діють паралельно й синергічно [3, 10]. Ця гіпотеза ґрунтується на концепції, що генетичні й екологічні фактори, а також пов’язані з дієтою звички призводять до ожиріння, розвитку резистентності до інсуліну і змін мікробіому кишечника. Інсулінорезистентність сприяє печінковому ліпогенезу de novo і ліполізу жирової тканини, що призводить до збільшення надходження жирних кислот у печінку. Інсулінорезистентність також може призводити до дисфункції жирової тканини, що викликає секрецію запальних цитокінів [2].

Внутрішньопечінкове накопичення жирних кислот індукує розвиток кількох шкідливих явищ, таких як дисфункція мітохондрій, стрес ендоплазматичного ретикулуму, окиснювальний стрес і вироблення активних форм кисню [10, 11]. Крім того, змінюється мікробіом кишечника, що індукує підвищене вироблення кишкових жирних кислот, підвищену проникність кишечника й активує продукцію цитокінів, як-от TNF-α та ІЛ-6 [10]. Ці елементи згодом приводять до хронічного запального стану печінки, що сприяє розвитку й прогресуванню НАЖХП до НАСГ, фіброзу й цирозу печінки.

Фіброз печінки — це динамічний процес, що характеризується чистим накопиченням позаклітинного матриксу в результаті хронічного ураження печінки будь-якої етіології, включно з вірусною інфекцією, алкогольною хворобою печінки і НАСГ [12]. Активація зірчастих клітин печінки (ЗКП) — трансдиференціація спокійних клітин, що зберігають вітамін А, у проліферативні фіброгенні міофібробласти — зараз добре відома як центральний рушійний фактор фіброзу при ураженні печінки експериментально та в людини. Однак триваюче відкриття нових шляхів і медіаторів, що включають автофагію, стрес ендоплазматичного ретикулуму, окиснювальний стрес, метаболізм ретинолу й холестерину, епігенетику й опосередковані рецепторами сигнали, розкриває складність активації ЗКП [13, 14]. Позаклітинні сигнали від резидентних і запальних клітин, як-от макрофаги, гепатоцити, синусоїдні ендотеліальні клітини печінки, природні клітини-кілери, природні Т-клітини-кілери, тромбоцити і В-клітини, додатково модулюють активацію ЗКП. Нарешті, шляхи очищення ЗКП були значною мірою з’ясовані, вони включають апоптоз, старіння й повернення до інактивованого стану. У сукупності ці висновки підкріплюють надзвичайну складність і пластичність активації ЗКП і підкреслюють цінність уточнення її регуляції в надії на просування в розробці нової діагностики і терапії захворювань печінки [13–15].

Отже, ЗКП є ключовим фактором для підтримки архітектури цілісності й розвитку фіброзу, портальної гіпертензії і ГЦК, а зниження їх активації є метою терапії [16].

Патогенетичне значення гіперамоніємії при НАСГ

Останніми роками набуває розвитку гіпотеза, що при НАСГ виникає оборотне зниження експресії та функції ферментів циклу сечовини, що призводить до зниження виведення аміаку і, зрештою, до гіперамоніємії ще на нециротичній стадії. Продукція аміаку сприяє морфологічним змінам і подальшій активації ЗКП, що в контексті НАСГ, завдяки їх профіброзному й прозапальному потенціалу, може сприяти прогресуванню НАСГ [17, 18]. Із цього випливає, що поглинання аміаку може бути терапевтичною мішенню при НАСГ.

Цикл сечовини, як повний процес, що відбувається виключно в печінці, розвинувся в ссавців для остаточного видалення аміаку шляхом перетворення надлишку амінокислотного азоту в сечовину. Цей цикл складається з 5 ферментів, перший і останній з яких знаходяться в мітохондріях — карбамоїлфосфатсинтетаза (КФС) і орнітинтранскарбамоїлаза (OTК) [19]. У пацієнтів з печінковою недостатністю аміак накопичується через зниження функції циклу сечовини внаслідок зменшення маси клітин печінки, викликаючи численні шкідливі ефекти, що варіюються від печінкової енцефалопатії до дисфункції нейтрофілів і втрати маси м’язів [20–22]. Генетичний дефіцит OTК є найпоширенішим типом успадкованої ферментативної недостатності циклу сечовини і проявляється катастрофічною гіперамоніємією і печінковою енцефалопатією. При дорослій формі дефіциту ОТК спостерігаються більш легкі ступені гіперамоніємії.

Багато експериментальних досліджень вказують на дисфункцію мітохондрій при НАСГ, і, отже, можливо, що отримане мітохондріальне пошкодження може вплинути на функції КФС і OTК, що, у свою чергу, призводить до порушення здатності синтезу сечовини і, в кінцевому підсумку, до гіперамоніємії [11, 23]. Оскільки мітохондрії необхідні для вироблення клітинної енергії через β-окиснення жирних кислот, порушення їх функції часто супроводжується посиленим виробленням активних форм кисню, які опосередковують прозапальне мікрооточення, сприяючи подальшому пошкодженню печінки.

Нові дані свідчать про зв’язок між НАСГ, зниженням експресії та функції генів ферментів циклу сечовини, що призводить до гіперамоніємії і прогресування ураження печінки й фіброзу. Це підтверджує обґрунтування гіперамоніємії як потенційної мішені при лікуванні НАСГ. Механізм, імовірно, є специфічним для захворювання печінки, при якому тригліцериди накопичуються в гепатоцитах і печінка стає стеатотичною, тим самим знижуючи функцію синтезу сечовини, що призводить до гіперамоніємії на передциротичній стадії. Довголанцюгові жирні кислоти сприяють порушенням експресії генів ферменту циклу сечовини, що призводить до гіперамоніємії, тоді як накопичення тригліцеридів у печінці (як у випадку з НАСГ), як відомо, пригнічує уреагенез і підвищує концентрацію аміаку навколо перивенозних гепатоцитів. Гіперамоніємія пов’язана зі зміною кількох генів, включно зі шляхом Toll-подібного рецептора і посиленим апоптозом гепатоцитів. У ферментативному циклі сечовини в нокаутних мишей індукція хронічного ураження печінки призводить до збільшення окиснювального стресу, порушення β-окиснення жирних кислот і посилення ураження печінки порівняно з диким типом мишей, а також печінкою пацієнтів із порушеннями циклу сечовини, включно з дефіцитом OTК, що демонструє поширений фіброз печінки і цироз [24, 25].

Відомо, що патологічні рівні аміаку викликають метаболічні ефекти і набряк астроцитів у головному мозку, що посідає центральне місце в патогенезі печінкової енцефалопатії [21]. Декілька досліджень показали, що астроцити і ЗКП мають схоже мезодермальне походження та експресують схожі клітинні маркери активації [20, 21]. Нещодавно продемонстровано, що патологічні концентрації аміаку (50–300 мкМ) викликають зміни в ЗКП людини, що включають значні зміни в клітинній морфології (цитоплазматична вакуолізація, збільшення ендоплазматичного ретикулуму), сприяючи утворенню та індукції активних форм кисню і подальшій активації ЗКП. Видалення аміаку з культур відновлювало морфологію ЗКП і їх функціонування до нормального стану, що вказує на те, що зміни в ЗКП, викликані амонієм, є оборотними.

У недавніх дослідженнях in vivo показано, що L-орнітин-L-аспартат (LOLA), який є препаратом для поглинання аміаку, зміг запобігти активації ЗКП. Чотири тижні щурів із прогресуючим фіброзом і гіперамоніємією після перев’язки жовчних проток лікували LOLA, при цьому спостерігали зниження рівня аміаку в плазмі, тканинних маркерів активації ЗКП і значне зниження портального тиску, що вказує на те, що гіперамоніємія є перспективною мішенню при НАСГ, а амонієзнижувальний препарат здатний знижувати активацію ЗКП, прогресування захворювання і також може бути корисним для лікування портальної гіпертензії [26].

Ведення хворих на НАЖХП

Модифікація способу життя. Зміна способу життя і поведінки залишається наріжним каменем лікування НАЖХП. Міжнародні рекомендації пропонують втрату ваги за допомогою комбінації дієти і фізичних вправ [8, 9]. Втрата ваги ≥ 5 % пов’язана з поліпшенням жирового обміну в печінці та нормалізацією печінкових ферментів, а втрата ваги ≥ 7 % і особливо ≥ 10 % пов’язана з усуненням НАСГ і поліпшенням фіброзу [8].

Нещодавній систематичний огляд і метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) визначив вплив різних дієт на вміст жиру в печінці, фіброз і печінкову функцію і показав, що дієтичні втручання без фізичних вправ, зокрема середземноморська дієта, зменшують вміст жиру в печінці пацієнтів з НАЖХП навіть без обмеження калорій [27]. Гіпокалорійна дієта, що надає перевагу ненасиченим жирним кислотам, знижує рівень печінкових трансаміназ. Нещодавнє РКД порівнювало дієту з періодичним обмеженням калорій (дієта 5 : 2) і дієту з низьким вмістом вуглеводів і високим вмістом жиру (LCHF) і модифікацію способу життя. Було встановлено, що обидві дієти перевершували лише одну модифікацію способу життя щодо зменшення стеатозу (абсолютне зниження: –6,1 і –7,2 % відповідно проти –3,6 %) і маси тіла (–7,4 і –7,3 кг відповідно проти –2,5 кг) [28]. У той час, поки не було різниці між двома дієтами щодо зменшення стеатозу або ваги тіла, при дієті 5 : 2 відмічалось більш значне поліпшення жорсткості печінки порівняно з дієтою LCHF, а також зниження рівня ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), при цьому вона переносилась набагато краще [28].

Настанова EASL для пацієнтів з НАЖХП рекомендує їм займатись фізичними вправами середньої інтенсивності щонайменше 150 хв на тиждень, включно з аеробікою та силовими тренуваннями [8]. Дані метааналізу демонструють, що фізична активність знижує вміст внутрішньопечінкових ліпідів і маркерів гепатоцелюлярного ураження навіть за відсутності втрати ваги. Загалом дослідження не показали різниці в користі між аеробікою та силовими вправами.

Застосування баріатричної або метаболічної хірургії приводить до значного зниження ваги й поліпшення метаболічних показників. У великій когорті з 2057 пацієнтів, які перенесли баріатричну хірургію, була нижче частота нових випадків НАСГ (6 % проти 10 %) і ГЦК (0,05 % проти 0,34 %) при медіані спостереження протягом 7,1 року порівняно з морбідним ожирінням у пацієнтів, які не перенесли операції [29]. У 180 пацієнтів з НАСГ, що спостерігалися протягом 5 років після баріатричної операції, НАСГ зник без погіршення фіброзу у 84 % випадків, фіброз зменшився у 70 % пацієнтів, причому це скорочення було прогресивним, починаючи з першого року після операції, і тривало протягом наступних 5 років [30]. Хоча дані РКД, що підтримують використання хірургії як методу лікування НАСГ, на сьогодні недоступні (хоча дослідження тривають), але є частка пацієнтів, у яких слід розглядати можливість хірургічного втручання за цими встановленими показаннями. Однак перед операцією з метою посилення безпеки необхідно точно оцінити стадію захворювання печінки, і якщо фіброз прогресує або цього не можна виключити, слід шукати ознаки цирозу печінки, такі як портальна гіпертензія і декомпенсація, коли користь операції сумнівна, а ризик великий.

Медикаментозне лікування

У даний час немає ліцензованих препаратів для лікування НАСГ, але деякі клініцисти розглядають поки що незатверджені для лікування препарати, такі як вітамін Е або піоглітазон (за результатами випробування PIVENS65 і керівництва NICE) [31]. Проте багато ліків перебуває в стадії розробки, і пацієнти можуть забажати взяти участь у клінічних випробуваннях. Значна кількість випробувань у резонансних дослідженнях пізньої фази не показала ефективності елафібринору, ценікривіроку, симтузумабу, селонсертибу, воліксибату і нещодавно — альдаферміну. За даними нещодавнього метааналізу, можливі пояснення включають вибір препарату, неоднорідність НАСГ, дизайн дослідження і високий рівень відповіді на плацебо (до 25 % зниження активності НАЖХП на 2 або більше пункти) [31]. Часові рамки для гістологічного дослідження також можуть бути занадто короткими, щоб встановити регресію фіброзу, особливо на клінічно значущих пізніх стадіях (F3-F4).

Кілька препаратів на сьогодні проходять ІІІ фазу випробувань. Обетихолева кислота, агоніст фарнезоїдних X-рецепторів, залучена в регуляцію жовчних кислот і метаболізм, показала ефективність у дослідженні II фази, а проміжний аналіз у дослідженні III фази (n = 931) продемонстрував значне поліпшення фіброзу при її прийомi у дозі 25 мг на добу в пацієнтів з НАСГ і значним фіброзом [32]. Хоча вторинна кінцева точка гістологічного поліпшення особливостей НАСГ не була досягнута, ретроспективний аналіз показав значно вищу швидкість завершення НАСГ за оцінкою патолога при прийомі тільки 25 мг обетихолевої кислоти порівняно з плацебо. Однак при прийомі обетихолевої кислоти в дозі 25 мг 51 % пацієнтів повідомили про свербіж, із великою інтенсивністю — у 28 %, а холестерин ЛПНЩ підвищувався при її прийомі у дозах 10 і 25 мг.

PPAR (рецептори, що активуються проліфератором пероксисом) є ядерними рецепторами з ключовими регуляторними функціями стосовно метаболізму, запалення й фіброгенезу. У IIb фазі дослідження у 247 пацієнтів, які отримували пан-PPAR-агоніст ланіфібранор, було зафіксовано поліпшення НАСГ, виміряне за зниженням принаймні на 2 бали при оцінці за системою SAF-A (частина системи оцінки стеатозу, активності, фіброзу) без погіршення фіброзу порівняно з плацебо (55 % проти 33 %) [33].

Ресметиром є селективним агоністом β-рецептора гормонів щитоподібної залози, який посилює метаболізм жиру в печінці і зменшує ліпотоксичність [34]. Дослідження II фази (n = 125) продемонстрували зменшення жиру в печінці через 12 тижнів його прийому (–32,9 % проти –10,4 %) і 36 тижнів (–37,3 % проти –8,5 %) у пацієнтів з НАСГ. На сьогодні тривають випробування III фази.

Фаза ІІ дослідження LEAN (n = 52) оцінювала використання ліраглутиду порівняно з плацебо при НАСГ і продемонструвала більшу втрату ваги (5,5 % проти 0,7 %) і поліпшення НАСГ (39 % проти 9 %) у тих, хто його отримував [35]. Проте учасники відновили значну вагу через 3 місяці після припинення лікування. Нещодавно семаглутид, інший агоніст рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) із більшими метаболічними ефектами, був оцінений у 320 осіб з НАСГ і продемонстрував 12,5 % втрати ваги при найвищій дозі порівняно з втратою ваги на < 1 % у групі плацебо, а також заваршенням НАСГ у 59 і 17 % пацієнтів відповідно, але без будь-якого значного поліпшення фіброзу [36].

Низка препаратів, які поліпшують метаболізм, розробляються або вже застосовуються в клініці в осіб із ЦД ІІ типу. Так, у ІІ фазі дослідження в осіб із ЦД ІІ типу (n = 316) подвійний глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP) і агоніст рецепторів GLP-1 тирзепатид у високій дозі (15 мг один раз на тиждень) протягом 28 тижнів приводили до значного зниження пов’язаних з НАСГ біомаркерів (АлАТ, АсАТ, К-18 і Про-С3) [37]. Емпагліфлозин, інгібітор натрій-глюкозного котранспортера-2 (SGLT2), зменшував уміст жиру в печінці [38].

Нарешті, отримані дані щодо важливої патогенетичної ролі гіперамоніємії в розвитку й прогресуванні НАСГ повертають нас до добре знайомого гепатопротектора-детоксиканта з плейотропними ефектами, яким є оригінальний LOLA, в Україні відомий під торговою маркою Гепа-Мерц®. Цей препарат має природний метаболізм у печінці, виражену детоксикуючу активність, є гепатопротектором з високим профілем безпеки, а також дає інші необхідні позитивні ефекти, виявлені останнім часом [39]. Оригінальний LОLА (Гепа-Мерц®) складається з 2 амінокислот — орнітину й аспартату, які мають як загальні, так і специфічні для кожної амінокислоти метаболічні шляхи, що й визначає терапевтичні властивості препарату. Молекула орнітину є ключовим субстратом у циклі послідовних ферментативних реакцій оринітинового циклу синтезу сечовини (цикл Кребса — Гензелейта), що перебігає в перипортальних гепатоцитах, у результаті якого токсичні азотовмісні продукти розпаду, у першу чергу амоній, перетворюються на нетоксичну водорозчинну сечовину — головний кінцевий продукт білкового обміну, який, у свою чергу, виділяється нирками. Орнітин підвищує активність і продукцію ферменту КФС, під дією якого в присутності N-ацетилглутамінової кислоти амоній перетворюється на карбамоїлфосфат, з якого, у свою чергу, під дією ОТК утворюється амінокислота цитрулін, що взаємодіє з аспартатом і трансформується в аргінін — амінокислоту, яка далі в присутності аргінази знову утворює орнітин. У результаті орнітиновий цикл замикається, а його продуктом є утворення молекули сечовини, що здатна ефективно виводитися з організму. При цьому одна з амідних груп сечовини формується з неорганічного амонію, а друга приймається аспартатом. Додаткове введення оригінального LОLА призводить до посилення метаболізму в орнітиновому циклі й супроводжується вираженим збільшенням детоксикації амонію.

Крім того, LОLА включається і в інші, неорнітинові шляхи метаболізму. Так, орнітин підвищує продукцію поліамінів — сперміну й спермідину, здатних регулювати біосинтез РНК, ДНК і білка, а також підвищує ступінь агрегації полісом, що в цілому дає стимулюючий ефект на білково-синтетичну функцію печінки. Орнітин бере участь у біосинтезі глутамату, α-кетоглутарату й проліну, які також відіграють істотну роль у біосинтезі білка. Аспартат, у свою чергу, під дією трансаміназ здатний метаболізуватися в оксалоацетат, який втягується в цикл трикарбонових кислот Кребса і, крім того, піддається послідовній трансформації в глюкозу, яка у вигляді глікогену здатна депонуватися в печінці (процес глюконеогенезу). Важливо й те, що аспартат виконує роль нейромедіатора в центральній нервовій системі й бере участь в реакції переамінування з глутаміном, у результаті чого підвищує його концентрацію і трансформується в аспарагін — амінокислоту, здатну до низки важливих біохімічних перетворень. Як аспарагін, так і глутамін є важливими амінокислотами, що беруть участь у біосинтезі білка. Ці реакції перебігають як у перивенозних гепатоцитах, так і в м’язовій тканині, що відіграє важливу роль при хронічних захворюваннях печінки, в умовах зниження її функціонального резерву.

Отже, давно відомі й нещодавно отримані дослідницькі дані свідчать про те, що LОLА має багатогранні плейотропні ефекти, які знаходять своє клінічне застосування. Безумовно, найбільш частим, найбільш вивченим і найвідповіднішим показанням для призначення LОLА є печінкова енцефалопатія, що ускладнює багато захворювань печінки (у першу чергу цирози) будь-якої етіології та значною мірою визначає прогноз [20, 21]. Основною причиною розвитку енцефалопатії є підвищення концентрації амонію в крові: амоній напряму діє на центральну нервову систему й потенціює інші фактори, що викликають даний стан. Як відомо, гіперамоніємія при цирозах печінки пов’язана як зі зниженням синтезу в ній сечовини й глутаміну, так і з портосистемним шунтуванням крові внаслідок портальної гіпертензії. Ефективність оригінального LОLА в цьому стані пов’язана перш за все з його здатністю різко знижувати підвищену концентрацію аміаку шляхом включення в орнітиновий цикл і підвищувати виділення утвореної нетоксичної сечовини через нирки. Крім того, що LОLА має вазодилатуючий ефект унаслідок підвищення продукції оксиду азоту, він здатний зменшувати вираженість портальної гіпертензії будь-якої етіології. Такий двоякий ефект призводить до того, що в пацієнтів, які страждають від хронічних дифузних захворювань печінки, застосування LОLА дозволяє знизити амонієву інтоксикацію в середньому на 80 % і зменшити портальну гіпертензію.

Отже, оригінальний LОLА чинить на організм багатогранну фармакологічну дію: поліпшує утилізацію та подальше виведення нейротоксичного амонію, підвищує стійкість гепатоцитів до різного роду ушкоджуючих і руйнівних факторів, інтенсифікує білковий обмін і має анаболічну дію, поліпшує кровотік у різних органах, надає антитоксичну, мембраностабілізуючу й антиоксидантну дію, посилює продукцію інсуліну та соматотропного гормону, підвищує енергетичний потенціал клітин, посилює утилізацію молочної кислоти. Завдяки плейотропності своїх ефектів оригінальний LОLА виявляється ефективним відразу при кількох клініко-біохімічних синдромах пошкодження печінки — гіперазотемії (гіперамоніємії), цитолізі, синдромі портальної гіпертензії та печінковій енцефалопатії, що дозволяє розглядати його як один з універсальних гепатопротекторів-детоксикантів. Нещодавно отримані дані щодо нових екстрацеребральних ефектів гіперамоніємії та її здатності активувати ЗКП, що спостерігається ще на доциротичних стадіях НАЖХП, дозволяють застосовувати оригінальний LОLА для лікування НАСГ і запобігання його прогресуванню до фіброзу й цирозу печінки.

Висновки

НАЖХП є поширеною патологією, пов’язаною зі значним ураженням печінки й підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних захворювань і раку. Останні досягнення зосереджені на вдосконаленні нашого розуміння щодо епідеміології, діагностики й лікування НАЖХП. З розвитком нашого розуміння з’являються нові біомаркери і стратегії лікування цього захворювання. Залишається актуальним продовження вивчення різних нових терапевтичних мішеней та ефективності сучасних препаратів для лікування НАСГ. Однією з перспективних мішеней терапії при НАСГ є гіперамоніємія, патогетично обґрунтованим є застосування гепатопротектора-детоксиканта амонію оригінального L-орнітину-L-аспартату Гепа-Мерц®. Важливо відмітити, що саме Гепа-Мерц® здатний знижувати активацію ЗКП і є не тільки доведено ефективним препаратом для лікування печінкової енцефалопатії при цирозах, але й обнадійливим засобом для запобігання прогресуванню НАСГ і розвитку фіброзу на доциротичних стадіях. Для остаточного висновку щодо цього факту тривають клінічні дослідження.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Отримано/Received 24.02.2023

Рецензовано/Revised 10.02.2023

Прийнято до друку/Accepted 14.02.2023

Список литературы

Younossi Z., Anstee Q.M., Marietti M. et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018. 15. 11-20.
Spiers J., Brindley J., Li W., Alazawi W. What’s new in non-alcoholic fatty liver disease? Frontline Gastroenterology. 2022. 13. 102-108. doi:10.1136/flgastro-2022-102122.
Geier A., Tiniakos D., Denk H., Trauner M. From the origin of NASH to the future of metabolic fatty liver disease. Gut. 2021. 70. 1570-1579. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323202.
Wong V.W., Kanwal F. On the Proposed Definition of Metabo–lic-Associated Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021. 19. 5. P. 865-870.
Eslam M., Sanyal A.J., George J. et al. MAFLD: a Consensus Driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterology. 2020. 158. 1999-2014.
Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K. et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: an international expert consensus statement. J Hepatol. 2020. 73. 202-9.
Kim D., Konyn P., Sandhu K.K. et al. Metabolic dysfunction associated fatty liver disease is associated with increased all cause mortality in the United States. J Hepatol. 2021. 75. 1284-91.
European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASLEASD-EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016. 64. 1388-402.
Francque S.M., Marchesini G., Kautz A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a patient guideline. JHEP Rep. 2021. 3. 100322.
Tilg H., Adolph T.E., Moschen A.R. Multiple parallel hits hypothesis in nonalcoholic fatty liver disease: revisited after a decade. Hepatology. 2021. 73. 833-42.
Koliaki C., Szendroedi J., Kaul K. et al. Adaptation of hepatic mitochondrial function in humans with non-alcoholic fatty liver is lost in steatohepatitis. Cell Metab. 2015. 21. 739-46.
Rombouts K., Marra F. Molecular mechanisms of hepatic fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis. DigDis. 2010. 28. 229-235.
Tsuchida T., Friedman S. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017. 14(7). 397-411. doi: 10.1038/nrgastro.2017.38.
Tsuchida Т. Mechanisms of hepatic stellate cell activation as a therapeutic target for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Nihon Yakurigaku Zasshi. 2019. 154(4). 203-209. doi: 10.1254/fpj.154.203.PMID: 31597900 Japanese.
Bourebaba N., Marycz K. Hepatic stellate cells role in the course of metabolic disorders development — A molecular overview. Pharmacol Res. 2021 Aug. 170. 105739. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105739.
Ezhilarasan D., Sokal E., Najimi M. Hepatic fibrosis: It is time to go with hepatic stellate cell-specific therapeutic targets. Hepatobiliary Pancreat Dis. Int. 2018 Jun. 17(3). 192-197. doi: 10.1016/j.hbpd.2018.04.003. Epub 2018 Apr 21. PMID: 29709350 Review.
Jia B., Yu Z.J., Duan Z.F. et al. Hyperammonaemia induces hepatic injury with alteration of gene expression profiles. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2014. 34. 748-758.
Yaplito-Lee J., Chow C.W., Boneh A. Histopathological fin–dings in livers of patients with urea cycle disorders. Molecular genetics and metabolism. 2013. 108. 161-165.
Batshaw M.L., Tuchman M., Summar M., Seminara J., Members of the Urea Cycle Disorders C. A longitudinal study of urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2014. 113. 127-130.
Dasarathy S., Mookerjee R.P., Rackayova V. et al. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017. 32. 529-538.
Rose C.F. Ammonia: more than a neurotoxin? Liver Int. 2014. 34. 649-651.
Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V. et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol. 2016. 64. 823-833.
Begriche K., Massart J., Robin M.A., Bonnet F., Fromenty B. Mitochondrial adaptations and dysfunctions in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2013. 58. 1497-1507.
Wright G., Vairappan B., Stadlbauer V., Mookerjee R.P., Davies N.A., Jalan R. Reduction in hyperammonaemia by ornithine phenylacetate prevents lipopolysaccharide-induced brain edema and coma in cirrhotic rats. Liver Int. 2012. 32. 410-419.
Thomsen K.L., De Chiara F., Andreola F. et al. Ornithine transcarbamylase gene expression and hepatic urea nitrogen handling are reduced in models of NAFLD and recovers with dietary modulation and reducing bacterial translocation: Rationale for ammonia lowering therapy in NASH patients. Abstract, Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. 2015.
De Chiara F., Habtension A., Davies N. et al. Early increase in ammonia is a feature of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and the ammonia lowering drug, Ornithine Phenylacetate (OCR-002) prevents progression of fibrosis in a rodent model. Abstract. The International Liver Congress. 2017.
Houttu V., Csader S., Nieuwdorp M. et al. Dietary interventions in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Front Nutr. 2021. 8. 716783.
Holmer M., Lindqvist C., Petersson S. et al. Treatment of NAFLD with intermittent calorie restriction or low-carb high-fat diet — a randomised controlled trial. JHEP Rep. 2021. 3. 100256.
Kwak M., Mehaffey J.H., Hawkins R.B. et al. Bariatric surgery is associated with reduction in non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma: a propensity matched analysis. Am J Surg. 2020. 219. 504-7.
Lassailly G., Caiazzo R., Ntandja-Wandji L.-C. et al. Bariatric surgery provides long-term resolution of nonalcoholic steatohepatitis and regression of fibrosis. Gastroenterology. 2020. 159. 1290-301.
Han M.A.T., Altayar O., Hamdeh S. et al. Rates of and Factors Associated With Placebo Response in Trials of Pharmacotherapies for Nonalcoholic Steatohepatitis: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019. 17. 616-29.
Younossi Z.M., Ratziu V., Loomba R. et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2019. 394. 2184-96.
Francque S.M., Bedossa P., Ratziu V. et al. A randomized, controlled trial of the pan-PPAR agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med. 2021. 385. 1547-58.
Harrison S.A., Bashir M.R., Guy C.D. et al. Resmetirom (MGL3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2019. 394. 2012-24.
Armstrong M.J., Gaunt P., Aithal G.P. et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (lean): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016. 387. 679-90.
Newsome P.N., Buchholtz K., Cusi K. et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous Semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2021. 384. 1113-24.
Hartman M.L., Sanyal A.J., Loomba R. et al. Effects of novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist Tirzepatide on biomarkers of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2020. 43. 1352-5.
Kahl S., Gancheva S., Straßburger K. et al. Empagliflozin effectively lowers liver fat content in well-controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, phase 4, placebocontrolled trial. Diabetes Care. 2020. 43. 298-305.
Butterworth R.F., Kircheis G., Hilger N., McPhail M.J.W. Efficacy of l-ornithine l-aspartate for the treatment of hepatic encephalopathy and hyperammonemia in cirrhosis: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Exp Hepatol. 2018. 8. 301-3. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2018.05.004.