Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" Том 56, №4, 2022

Показники циклу арахідонової кислоти в пацієнтів з ерозивно-виразковими НПЗП-асоційованими ушкодженнями гастродуоденальної зони на фоні лікування препаратом Гастротек®

Авторы: Степанов Ю.М. (1), Косинська С.В. (2), Кленіна І.А. (1), Татарчук О.М. (1), Бочаров Г.І. (1), Горбунцова В.І. (1), Пролом Н.В. (1), Петішко О.П. (1)
(1) — ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпро, Україна
(2) — Дніпровський державний медичний університет, м. Дніпро, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Мета дослідження: вивчення особливостей змін показників метаболізму арахідонового циклу в пацієнтів з ерозивно-виразковими пошкодженнями шлунка й дванадцятипалої кишки, спричиненими прийомом нестероїдних протизапальних препаратів, до і після лікування препаратом Гастротек® шляхом визначення вмісту ненасичених жирних кислот, простагландину Е1 (ПГЕ-1) та активності циклооксигенази-1 (ЦОГ-1) у сироватці крові. Матеріали та методи. Дослідження проведено в 30 пацієнтів, які перебували на амбулаторному лікуванні в поліклініці ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», з ерозивно-виразковими пошкодженнями шлунка й дванадцятипалої кишки, спричиненими НПЗП, без виразкової хвороби в анамнезі і без прийому інших препаратів, що пошкоджують слизову оболонку шлунка. Серед обстежених пацієнтів були 12 жінок (40,0 %) і 18 чоловіків (60,0 %), середній вік яких становив (52,5 ± 2,4) року. У сироватці крові пацієнтів визначали вміст ПГЕ-1, активність ЦОГ-1 за допомогою імуноферментного аналізу (ELISA); метилових ефірів ненасичених жирних кислот — за допомогою газової хроматографії на хроматографі Chromatek-Crystal 5000. Результати. Встановлене зниження вмісту арахідонової кислоти до лікування супроводжувалося зниженням активності ЦОГ-1 і рівня ПГЕ-1 у сироватці крові пацієнтів. Виявлено зниження вмісту медіани арахідонової кислоти в 3 рази у 80 % пацієнтів (24 із 30) у сироватці крові порівняно з групою контролю. Встановлено вірогідне підвищення медіани вмісту лінолевої кислоти в 4,5 раза (р < 0,05) порівняно з контрольною групою до лікування. Виявлена тенденція до зниження в 1,5 раза порівняно з контролем медіани рівня α-ліноленової кислоти (18:3, ω-3) як джерела для синтезу арахідонової кислоти з попередників класу ω-3. Після лікування препаратом Гастротек® реєструвалося вірогідне збільшення медіани вмісту арахідонової кислоти в сироватці крові в 4,3 раза (р < 0,05) порівняно з рівнем до лікування. Такі зміни були виявлені в 73,3 % (22 із 30) пацієнтів проти 80,0 % (24 із 30) пацієнтів зі зниженим вмістом арахідонової кислоти до лікування. У 76,7 % хворих лікування препаратом Гастротек® сприяло підвищенню активності ЦОГ-1, у 83,3 % хворих — вмісту ПГЕ-1, і в 73,3 % хворих реєструвалося відновлення синтезу арахідонової кислоти. Висновки. Застосування препарату Гастротек® приводило до відновлення синтезу арахідонової кислоти за рахунок використання попередників її синтезу — лінолевої та α-ліноленової жирних кислот у сироватці крові у хворих з ерозивно-виразковими ураженнями шлунка й дванадцятипалої кишки, які спричинені НПЗП. Гастротек® позитивно впливав на більшість показників циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти у хворих з ерозивно-виразковими ураженнями шлунка й дванадцятипалої кишки, які спричинені НПЗП.

Background. The purpose was to study characteristics of changes in the arachidonic acid cycle metabolism in patients with erosive-ulcerative lesions of the stomach and duodenum caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) before and after treatment with Gastrotec® by determining the content of unsaturated fatty acids, prostaglandin Е1 (PGE-1) and cyclooxygenase-1 (COX-1) activity in the blood serum. Materials and methods. The study was conducted in 30 patients with erosive-ulcerative lesions of the stomach and duodenum caused by NSAIDs, who were on outpatient treatment in the outpatient clinic of the State Institution “Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine”, had no history of peptic ulcer disease and did not take other drugs that damage gastric mucosa. Among them, there were 12 women (40.0 %), 18 men (60.0 %) whose average age was (52.5 ± 2.4) years. Serum content of PGE-1 was determined, as well as activity of COX-1 by enzyme-linked immunosorbent assay, unsaturated fatty acid methyl esters by gas chromatography on a Chromatec Crystal 5000 chromatograph. Results. A decrease in the level of arachidonic acid before treatment was accompanied by reduced COX-1 activity and PGE-1 content in the blood serum. It was found a 3-fold decrease in the median level of arachidonic acid in the blood serum of 80 % of patients (24 of 30) compared to the controls. A significant increase in the median content of linoleic acid (by 4.5 times; p < 0.05) was found compared to the control group before treatment. There was a tendency to decrease by 1.5 times compared to the controls in the median level of α-linolenic acid (18:3, ω-3) as a source for the synthesis of arachidonic acid from ω-3 precursors. After treatment with Gastrotec®, a significant increase (by 4.3 times; p < 0.05) was found in the median serum level of arachidonic acid compared to the baseline. Such changes were detected in 73.3 % (22 of 30) of patients against 80.0 % (24 of 30) of those with reduced arachidonic acid content before treatment. In 76.7 % of patients, treatment with Gastrotec® increased the activity of COX-1, in 83.3 %, the content of PGE-1, and in 73.3 % of patients, the restoration of arachidonic acid synthesis was recorded. Conclusions. Therapy with Gastrotec® led to the restoration of arachidonic acid synthesis due to the use of precursors of its synthesis — linoleic and α-linolenic fatty acids in the blood serum of patients with erosive-ulcerative lesions of the stomach and duodenum caused by NSAIDs. Gastrotec® had a positive effect on most indicators of cyclooxygenase pathway of arachidonic acid metabolism in patients with erosive-ulcerative lesions of the stomach and duodenum caused by NSAIDs.

Ключевые слова

ерозивно-виразкові НПЗП-асоційовані ушкодження гастродуоденальної зони; ненасичені жирні кислоти; арахідонова кислота; циклооксигеназа; простагландин; Гастротек®

erosive-ulcerative NSAID-associated damage to the gastroduodenal area; unsaturated fatty acids; arachidonic acid; cyclooxygenase; prostaglandin; Gastrotec®

Вступ

Однією з причин ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони є застосування неселективних нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Епідеміологічні дослідження й клінічні випробування постійно демонструють, що пацієнти, які застосовують НПЗП, повідомляють про високу частоту виникнення диспепсії, болю в животі та/або нудоти й блювання, що негативно впливає на якість їхнього життя й іноді призводить до припинення терапії [1].

Патогенез НПЗП-індукованого ураження шлунково-кишкового тракту є складним і багатофакторним, можна виділити два основних його механізми: місцевий (пряме пошкодження слизової оболонки шлунка) і системний (опосередковане інгібування циклооксигенази (ЦОГ)). Надійний захист/відновлення слизової оболонки шлунка значною мірою залежить від постійного синтезу простаноїдів, отриманих із ЦОГ. У шлунково-кишковому тракті ЦОГ-1 достатньо продукує простагландини (ПГ) з арахідонової кислоти і тромбоксани, що беруть участь у цитопротекції [2, 3].

ЦОГ каталізують перші два біосинтетичні етапи, що приводить до утворення ПГ і тромбоксану-2. Відомі дві різні ізоформи ЦОГ (ЦОГ-1 і ЦОГ-2) [7], і обидві вони інгібуються традиційними неселективними НПЗП, що вказує на роль цих ферментів у розвитку запалення, болю й лихоманки. ЦОГ-1 конститутивно експресується в більшості клітин, тоді як ЦОГ-2 є індуцибельним ферментом. З цим пов’язана загальноприйнята гіпотеза про те, що ПГ, які виробляються ЦОГ-1, є гомеостатичними, у той час як ПГ — похідні ЦОГ-2 можуть відігравати патофізіологічну роль. Однак обидва ферменти мають низку функцій, які все ще потребують оцінки й розуміння, незважаючи на те, що ЦОГ є одними з найбільш вивчених оксигеназ, які каталізують біс-діоксигенацію арахідонової кислоти до простацикліну й подальше відновлення до простагландину. Ця остання сполука є субстратом для декількох наступних ферментів, відповідальних за клітинно-специфічне утворення ПГ, тромбоксану-2 і простацикліну. Сімейство метаболітів ЦОГ чинить цілу низку фізіологічних і патофізіологічних ефектів через взаємодію зі специфічними рецепторами, пов’язаними з G-білками [7].

Нестероїдні НПЗП чинять свою протизапальну знеболювальну й жарознижуючу дію шляхом інгібування ЦОГ — ключових ферментів каскаду арахідонової кислоти.

Арахідонова кислота, поліненасичена жирна кислота (ПНЖК) з 20 атомами вуглецю і 4 подвійними зв’язками (20:4) ряду ω-6, зазвичай етерифікована в положенні 2 мембранних фосфоліпідів. Етерифікація здійснюється різними фосфоліпазами, але цитозольна фосфоліпаза А2 [4] в основному відповідає за утворення вільної арахідонової кислоти, доступної для метаболізму чотирма різними шляхами, три з яких є ферментативними; ці ферменти являють собою перший крок, що в кінцевому підсумку приводить до утворення низки окиснених метаболітів, які в сукупності описуються як ейкозаноїди. Виробництво ейкозаноїдів помітно збільшується під час запальної реакції, а клітини вродженої імунної системи, такі як тканинні макрофаги, дендритні клітини й нейтрофіли, здатні синтезувати значну кількість ейкозаноїдів, які, у свою чергу, здійснюють свій вплив на оточуючі клітини автокринним і паракринним шляхом.

Однак не всі продукти арахідонової кислоти є прозапальними метаболітами. Наприклад, деякі продукти ліпоксигенази, тобто ліпоксини, є потужними протизапальними медіаторами і можуть сприяти розсмоктуванню запалення [3], у той час як простациклін та епоксиейкозатрієнові кислоти виявляють корисні для серцево-судинної системи властивості, такі як вазодилатація, пригнічення агрегації тромбоцитів і протизапальні ефекти [5].

Арахідонова кислота — це не єдина ПНЖК, з якої утворюються біологічно активні метаболіти. Дійсно, лінолева кислота є найбільш поширеною ПНЖК у раціоні людини, і через дію CYP450, циклооксигенази, 12/15 ліпоксигенази або через вільнорадикально-опосередковане окиснення вона приводить до утворення прозапальних 9- і 13-гідроксил-октадекадієнової кислоти і 9- і 13-оксо-октадекадієнової кислоти [6]. Довголанцюгові ПНЖК, такі як докозагексаєнова та ейкозапентаєнова кислоти, також є попередниками різних сімейств ліпідних медіаторів, наділених протизапальною і pro-resolution біологічною активністю [4], але у випадку з арахідоновою кислотою її складна мережа ліпідних медіаторів унікальна тим, що біодоступність одного попередника (тобто арахідонової кислоти) може запускати декілька каскадів біосинтетичних і сигнальних етапів, які приводять до цілої низки подій із синергічною, а іноді й протилежною функцією. Отже, стає очевидним, що лікування запалення шляхом порушення цієї складної взаємодії ліпідних медіаторів є палицею на два кінці, а підтримання її тонкого балансу є першочерговим завданням протизапальної стратегії [4, 5].

Мізопростол є першим препаратом, схваленим для використання при НПЗП-індукованих виразках шлунка, він є синтетичним похідним ПГЕ-1, який захищає слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, інгібує секрецію шлункового соку, протеолітичну активність шлункової рідини й збільшує секрецію бікарбонатів і слизу, сприяє загоєнню виразкової хвороби й полегшенню її симптомів [7, 8]. На сьогодні в Україні ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця» для профілактики ерозій і пептичної виразки, викликаної НПЗП, пропонує препарат мізопростолу — Гастротек®.

Метою даного дослідження було вивчення особливостей змін показників метаболізму арахідонового циклу в пацієнтів з ерозивно-виразковими пошкодженнями шлунка й дванадцятипалої кишки, які спричинені НПЗП, до і після лікування препаратом Гастротек® шляхом визначення вмісту ненасичених жирних кислот, ПГЕ-1 та активності ЦОГ-1 у сироватці крові.

Матеріали та методи

Дослідження проведено в 30 пацієнтів, які знаходилися на амбулаторному лікуванні у поліклініці ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», з ерозивно-виразковими пошкодженнями шлунка й дванадцятипалої кишки, спричиненими НПЗП, без виразкової хвороби в анамнезі та без прийому інших препаратів, що пошкоджують слизову оболонку шлунка. Серед обстежених пацієнтів були 12 жінок (40,0 %) і 18 чоловіків (60,0 %), середній вік яких становив (52,5 ± 2,4) року.

Усі дослідження виконували з дотриманням біоетичних положень, а також за схвалення комісією з питань біомедичної етики ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» (витяг з протоколу № 2 від 02.04.2022).

Усім пацієнтам проводилось клінічне, лабораторне й інструментальне обстеження згідно з протоколом дослідження до і після прийому препарату Гастротек®. Структурні зміни слизової оболонки шлунка (СОШ) оцінювали за результатами ендоскопічного дослідження в режимі NBI, яке проводили за загальноприйнятою методикою з використанням відеоендоскопічної системи Evis Exera III і гастроскопа Olympus 190 (Японія).

Пацієнти отримували препарат Гастротек® за схемою 2 таблетки (400 мкг, або 0,4 мг активної речовини мізопростолу) 2 рази на добу: зранку (під час сніданку) і ввечері (перед сном) протягом 1 місяця, потім проводились контрольні лабораторні дослідження.

Зміни показників, які вивчалися, оцінювали щодо їх рівня в контрольній групі, яку становили 16 відносно здорових осіб.

У сироватці крові пацієнтів вміст ПГЕ-1 визначали за допомогою тест-набору фірми Elabscience (USA), рівень ЦОГ-1 — за допомогою тест-системи фірми Wuhan Fine BiotechCo, Ltd (China) методом імуноферментного аналізу (ELISA). Принцип методу ELISA засновано на кількісному визначенні антигену безпосередньо шляхом його пошарового зв’язування («сендвіч») зі специфічними до нього антитілами. Дослідження проводили відповідно до інструкцій для тест-набору. Імуноферментний аналіз виконували за допомогою імуноферментного аналізатора Stat Fax 303 Plus (США), на якому проводили вимірювання оптичної щільності при довжині хвилі 450 нм.

Уміст метилових ефірів жирних кислот у сироватці крові пацієнтів визначали й ідентифікували за допомогою газової хроматографії на хроматографі Chromatek-Crystal 5000. Прилад було обладнано капілярною колонкою, наповненою нерухомою фазою, HP-FFAP (30 м довжина × 0,320 мм діаметр × 0,25 мкм плівка) і полум’яно-іонізаційним детектором при 220 °C з азотом як газом-носієм зі швидкістю потоку 1,2 мл/хв. Площі під піками були розраховані за допомогою програми інтегратора Chromatеc-652281, підключеного до газового хроматографа. Ідентифікацію кожного метилового ефіру жирної кислоти проводили шляхом порівняння їх часу утримування з часом відповідного стандарту. Як стандарт використовували метильовані ефіри жирних кислот фірми Rastek, США. Для екстракції та дериватизації жирних кислот використовували 0,5 мл сироватки крові та 5 мл суміші хлороформу й метанолу (2 : 1, об’єм/об’єм), як описано Folch et al. Жирні кислоти були трансетерифіковані до метилових ефірів жирних кислот шляхом їх нагрівання при 100 °C протягом 20 хв з 2 мл 1% розчину H2SO4 у метанолі, з подальшою екстракцією гексан-ефірною сумішшю.

Статистичний аналіз отриманих даних здійснювали за допомогою прикладних програм Statistica 6.1. Нормальність розподілу кількісних показників оцінювали за допомогою критерію Шапіро — Уїлка. Для опису даних застосовували медіану (Me), нижній (Q1) і верхній (Q3) квартилі. Порівняння показників здійснювали за U-критерієм Манна — Уїтні. Статистичну значущість оцінювали на рівні не нижче ніж 95,0 % (р < 0,05). Для виявлення взаємозв’язку між показниками проведено кореляційний аналіз.

Результати

За результатами клінічних та інструментальних досліджень нами було встановлено, що прийом препарату Гастротек® позитивно впливав на структурні зміни СОШ, дванадцятипалої кишки й сприяв загоєнню ерозій і виразок у пацієнтів з ерозивно-виразковими НПЗП-асоційованими ушкодженнями гастродуоденальної зони. Цікавим було дослідити його вплив на показники циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти в даних пацієнтів.

Оцінка змін вмісту жирнокислотного складу сироватки крові в пацієнтів з ерозивно-виразковими пошкодженнями шлунка й дванадцятипалої кишки, які спричинені НПЗП, показала зниження вмісту медіани арахідонової, α-ліноленової кислот і підвищення вмісту медіани лінолевої кислоти в сироватці крові до лікування порівняно з групою контролю (табл. 1).

Внутрішньогруповий аналіз показників до лікування показав різнонаправлені зміни вмісту арахідонової кислоти в сироватці крові: у 80 % пацієнтів (24 із 30) було встановлено зниження медіани її вмісту майже в 3 рази порівняно з групою контролю, у деяких випадках реєструвалася її слідова кількість; а також виявлено підвищення рівня її медіани в 16,7 % пацієнтів (5 із 30) у 5 разів порівняно з контролем, в 1 пацієнта (3,3 %) вміст жирної кислоти знаходився в діапазоні фізіологічної норми.

Лінолева кислота (18:2, ω-6) є попередником арахідонової, тому їх метаболізм обернено пов’язаний. Встановлено вірогідне підвищення медіани вмісту лінолевої кислоти в 4,5 раза (р < 0,05) порівняно з контрольною групою.

Виявлена тенденція до зниження в 1,5 раза порівняно з контролем медіани рівня α-ліноленової кислоти (18:3, ω-3) як джерела для синтезу арахідонової кислоти з попередників класу ω-3.

Ейкозапентаєнова кислота (20:5, ω-3) є фактично останнім попередником арахідонової кислоти, до лікування медіана її вмісту в сироватці крові в 73,3 % (22 із 30) пацієнтів була підвищеною у 2,2 раза порівняно з групою контролю.

Після лікування препаратом Гастротек® реєструвалося вірогідне збільшення медіани вмісту арахідонової кислоти у сироватці крові в 4,3 раза (р < 0,05) проти рівня до лікування. Такі зміни були виявлені в 73,3 % (22 із 30) пацієнтів проти 80,0 % (24 із 30) пацієнтів зі зниженим вмістом арахідонової кислоти до лікування.

У пацієнтів після лікування відбувалося зменшення рівня медіани лінолевої кислоти порівняно з групою до лікування в 9,2 раза (р < 0,05) і зменшення рівня медіани α-ліноленової жирної кислоти в 3,6 раза, що може вказувати на залучення цих жирних кислот до відновлення синтезу арахідонової кислоти до контрольних значень.

Паралельно з підвищенням медіани рівня арахідонової кислоти реєструвалося підвищення медіани рівня ейкозапентаєнової кислоти в сироватці крові в 2,9 раза (р < 0,05) порівняно зі значенням до лікування.

Аналіз оцінки змін показників циклооксигеназного шляху показав, що до лікування у 83,3 % (25 із 30) пацієнтів спостерігалось зниження активності ЦОГ-1 у сироватці крові в 1,5 раза (р < 0,05) порівняно зі значеннями контролю (рис. 1).

Також до лікування в 76,7 % (23 із 30) обстежених пацієнтів встановлено зниження рівня ПГЕ-1 до 1982,5 (1167,3; 3365,5) пг/мл щодо групи контролю — 4569 (2480,5; 5328,5) пг/мл (рис. 2).

Після лікування препаратом Гастротек® у 76,7 % (23 із 30) пацієнтів відзначається вірогідне зростання активності ЦОГ-1 у 1,3 раза (р < 0,05) порівняно зі значеннями до лікування. У 83,3 % (25 із 30) хворих після застосування препарату Гастротек® вірогідно підвищувався рівень ПГЕ-1 до 5210 (4397; 6696) пг/мл.

Обговорення

Відомо, що використання НПЗП справляє негативний вплив на розвиток ерозивно-виразкових уражень гастродуоденальної зони шлунка й дванадцятипалої кишки, і, за останніми даними, частка таких пацієнтів збільшується. Навіть низькі дози НПЗП мають місцевий і системний вплив на слизову оболонку гастродуоденальної зони за рахунок інгібування ЦОГ-1 і зниження продукції ПГ, які забезпечують резистентність слизової оболонки до ушкоджень через кровотік у ній, секрецію слизу й бікарбонатів, а також регулюють процес продукції кислоти й стимулюють проліферацію епітелію [9–11].

Досить обмежена кількість сучасних досліджень, у яких висвітлено особливості змін ЦОГ-1, ПГЕ-1 і ненасичених жирних кислот у сироватці крові пацієнтів з ерозивно-виразковими НПЗП-асоційованими ушкодженнями гастродуоденальної зони. Вивчення вмісту ненасичених жирних кислот сироватки крові в нашому дослідженні показало різнонаправлені зміни кожної окремої жирної кислоти в сироватці крові в пацієнтів з ерозивно-виразковими пошкодженнями шлунка й дванадцятипалої кишки, спричиненими НПЗП до лікування препаратом Гастротек®.

Шлях метаболізму арахідонової кислоти відіграє ключову роль в активації тромбоцитів і ушкодженні шлунка [5]. Встановлене зниження вмісту арахідонової кислоти в сироватці крові пацієнтів з ерозивно-виразковими НПЗП-асоційованими ушкодженнями гастродуоденальної зони до лікування препаратом Гастротек® підтверджувало порушення її метаболізму. Виявлені зміни супроводжувалися зниженою активністю ЦОГ-1 і зменшенням рівня ПГЕ-1 у сироватці крові пацієнтів, що відображає порушення в циклі арахідонової кислоти за циклооксигеназним метаболічним шляхом у ланцюгу «ЦОГ-1 — ПГЕ-1 — арахідонова кислота». Встановлено прямий кореляційний взаємозв’язок між вмістом ПГЕ-1 і α-ліноленовою ненасиченою кислотою (r = 0,49; р = 0,012) у пацієнтів з ерозивно-виразковими НПЗП-асоційованими ушкодженнями гастродуоденальної зони до лікування.

Після лікування препаратом Гастротек® реєструвалося вірогідне збільшення медіани вмісту арахідонової кислоти в сироватці крові в 73,3 % пацієнтів. У 76,7 % хворих лікування препаратом Гастротек® сприяло підвищенню активності ЦОГ-1, у 83,3 % хворих — вмісту ПГЕ-1.

Отже, за результатами проведених досліджень, Гастротек® позитивно впливав на більшість показників циклооксигеназного шляху метаболізму арахідонової кислоти у хворих з ерозивно-виразковими ураженнями шлунка й дванадцятипалої кишки, спричиненими НПЗП.

Висновки

1. Застосування препарату Гастротек® у хворих з ерозивно-виразковими ураженнями гастродуоденальної зони, які спричинені НПЗП, приводило до відновлення синтезу арахідонової кислоти за рахунок використання попередників її синтезу — лінолевої та α-ліноленової жирних кислот у сироватці крові.

2. Гастротек® є ефективним препаратом у лікуванні хворих з НПЗП-асоційованими ерозивно-виразковими ураженнями шлунка й дванадцятипалої кишки, що підтверджується позитивною динамікою показників циклооксигеназного шляху метаболізму у вигляді підвищення активності циклооксигенази-1 і рівня простагландину Е1.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Внесок авторів. Степанов Ю.М. — концепція і дизайн дослідження; Косинська С.В. — аналіз клінічних даних і показників інструментальних досліджень; Кленіна І.А. — виконання й аналіз хроматографічних досліджень, створення електронної бази даних; Татарчук О.М. — виконання й аналіз імуноферментних досліджень; Бочаров Г.І. — клінічний відбір хворих; Горбунцова В.І. — клінічний відбір і ведення хворих; Пролом Н.В. — виконання ендоскопічних досліджень; Петішко О.П. — статистична обробка матеріалу, оформлення статті.

Отримано/Received 18.11.2022

Рецензовано/Revised 28.11.2022

Прийнято до друку/Accepted 02.12.2022

Список литературы

McEvoy L., Carr D.F., Pirmohamed M. Pharmacogenomics of NSAID-induced upper gastrointestinal toxicity. Front Pharmacol. 2021. № 12. P. 684162.
Bjarnason I., Scarpignato C., Holmgren E., Olszewski M., Rainsford K.D., Lanas A. Mechanisms of damage to the gastrointestinal tract from nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology. 2018. Vol. 154(3). P. 500-514.
Wongrakpanich S., Wongrakpanich A., Melhado K., Rangaswami J. A comprehensive review of non-steroidal anti-inflammatory drug use in the elderly. AandD. 2018. Vol. 9(1). P. 143-150.
Serhan C.N. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature. 2014. Vol. 510(7503). P. 92-101.
Sala A., Proschak E., Steinhilber D., Rovati G.E. Two-pronged approach to anti-inflammatory therapy through the modulation of the arachidonic acid cascade. Biochem Pharmacol. 2018. № 158. P. 161-173.
Choque B., Catheline D., Rioux V., Legrand P. Linoleic acid: between doubts and certainties. Biochimie. 2014. № 96. P. 14-21.
Taha A.S., Mccloskey C., Mcskimming P., Mcconnachie A. Misoprostol for small bowel ulcers in patients with obscure bleeding taking aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs (masters): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018. Vol. 3(7). P. 469-476.
Kyaw M.H., Otani K., Ching J.Y.L., Higashimori A., Kee K.M., Watanabe T. et al. Misoprostol heals small bowel ulcers in aspirin users with small bowel bleeding. Gastroenterology. 2018. Vol. 155(4). P. 1090-1097.e1.
Satoh H., Amagase K., Ebara S., Akiba Y., Takeuchi K. Cyclooxygenase (COX)-1 and COX-2 both play an important role in the protection of the duodenal mucosa in cats. J Pharmacol Ther. 2013. Vol. 344(1). P. 189-195.
Тимощук О.В., Лембрик І.С., Кочерга З.Р. Простагландини — універсальні біорегулятори в організмі людини (огляд літератури). Запорізький медичний журнал. 2018. Т. 20. № 1(106). С. 121-127.
Фадеенко Г.Д. Современные представления о гастропротекции: роль и место антацидных препаратов. Здоров’я України. 2015. № 2(36). С. 10-11.