Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

«Practical Oncology» Том 4, №4, 2021

Back to issue

The radiation-induced autophagy may save cancer or cause apoptosis

Authors: C. Kurtman (1), I. Sokur (2), O. Martsenius (2), T. Nesterenko (2), M.K. Ozbilgin (3)
(1) — Ankara University Medical Faculty Department of Radiation Oncology, Ankara, Turkey
(2) — Kherson Regional Oncological Center, Kherson, Ukraine
(3) — Celal Bayar University Medical Faculty Department of Histology and Embriology, Manisa, Turkey

Categories: Oncology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Автофагія — це катаболічний механізм, що направляє пошкоджені органели та непотрібні довгоживучі білки або токсичні молекули до лізосом для споживання, деградації, переробки, регулювання гомеостазу, контролю якості, клітинної адаптації, а також викликає апоптоз. Після радіаційного ураження активація мутантного при атаксії-телеангіектазії білка є найважливішою сигнальною реакцією ядра. Модифікації автофагії можуть впливати на покращення радіочутливості або ефективності променевої терапії за допомогою кількох способів активації автофагії. У тваринній моделі (миші) антитіла до GRP78, CHOP, MAP LC3β і LAMP1 аналізували, використовуючи імуногістохімічний метод, для дослідження стресу ендоплазматичного ретикулуму в легеневій тканині після променевої терапії 5 Гр. Низькі рівні антиапоптотичного фактора GRP78 і підвищені рівні апоптотичного білка CHOP вказували на ураження, викликане променевою терапією. Підвищена імунореактивність MAP LC3β, LAMP1 вказує на ретикулофагію та апоптоз. Клітинні лінії раку легенів A549, що опромінювали в дозі 2, 4, 6 і 8 Гр, потім аналізували за допомогою імуногістохімічного методу на наявність експресії мутантного при атаксії-телеангіектазії білка та PARKIN. Найбільш інтенсивна експресія мутантного при атаксії-телеангіектазії білка спостерігається в групах 6 і 8 Гр. Імунореактивність PARKIN зменшувалася зі збільшенням дози опромінення, і вважається, що механізми мітофагії активуються під час променевої терапії. Слід враховувати, що механізми автофагії можуть бути активовані при застосуванні променевої терапії. Ракові клітини можуть бути знищені шляхом запуску апоптозу з посиленням стимуляції автофагії, але це може призвести до збільшення побічних ефектів променевої терапії. Розуміння автофагії та розробка цільових молекул за допомогою досліджень приведе до успіхів у радіотерапії раку.

The autophagy is a catabolic mechanism that serves the damaged organelles and unnecessary long-lived proteins, or toxic molecules to lysosomes for consumption, degradation, recycling, regulating homeostasis, quality control, cellular adaptation, but also cause apoptosis. After radiation damage, ataxia-telangiectasia mutation protein is the most important signal response from the nucleus. There are effects of autophagy modifications on improving radiosensitivity or radiotherapy efficacy with several ways to activate autophagy. In mice animal model GRP78, CHOP, MAP LC3β, and LAMP1 antibodies were analyzed with immunohistochemical technique to investigate endoplasmic reticulum stress in lung tissue after 5 Gy radiotherapy. Low levels of the prosurvival protein GRP78 and increased levels of the apoptotic protein CHOP indicated radiotherapy damage. Increased MAP LC3β, LAMP1 immunoreactivity indicated reticulophagy and apoptosis. A549 lung cancer cell lines were treated with 2, 4, 6, and 8 Gy radiation, then were analyzed by immunohistochemical technique for ataxia-telangiectasia mutation protein and PARKIN expressions. The most intense ataxia-telangiectasia mutation protein expression is seen in the 6 and 8 Gy groups. The PARKIN immunoreactivity decreased with increasing radiation dose, and it is considered that mitophagy mechanisms are activated in radiotherapy applications. It should be taken into consi­deration that autophagy mechanisms may be activated in radiotherapy applications. Cancer cells can be destroyed by triggering apoptosis with increased autophagy stimulation, but this may cause an increase of radiotherapy side effects. Understanding autophagy, and developing targeted molecules with researches will lead success in cancer radiotherapy.


Keywords

променева терапія; автофагія; рак

radiotherapy; autophagy; cancer


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

1. Chaurasia A., Bhatt A.N., Das A., Dwarakanath B.S., Sharma K. Radiation-induced autophagy: mechanisms and Consequences. Free Radical Research. 2016. 50. 273-90.
2. Golden E.B., Pellicciotta I., Demaria S., Barcellos-Hoff M.H., Formenti S.C. The convergence of radiation and immunogenic cell death signaling pathways. Front. Oncol. 2012. 2. 1-13.
3. Ohsumi Y. Scientific Background, Discoveries of Mechanisms for Autophagy. The Nobel Assembly at Karolinska Institutet. Nobelförsamlingen. 2016. 1-7. 
4. Anding A.L., Baehrecke E.H. Cleaning House: Selective Autophagy of Organelles. Dev. Cell. 2017. 41. 10-22. 
5. Orvedahl A., Levine B. Eating the Enemy Within: Autophagy in Infectious Diseases. Cell. Death Differ. 2009. 16. 57-69. 
6. Chen N., Karantza-Wadsworth V. Role and Regulation of Autophagy in Cancer. Biochim. Biophys. Acta. 2009. 1793. 1516-23.
7. Rodriguez-Rocha H., Garcia-Garcia A., Panayiotidis M.I., Franco R. DNA Damage and Autophagy. Mutat. Res. 2011. 711(1–2). 158-66.
8. Branco D.G., Arduino D.M., Esteves A.R., Silva D.F.F., Cardoso S.M., Oliveira C.R. Cross-talk Between Mitochondria and Proteasome in Parkinson's Disease Pathogenesis. Front. Aging Neurosci. 2010. 2. 1-10.
9. Shiloh Y., Ziv Y. The ATM protein: The importance of being active. J. Cell. Biol. 2012. 198. 273-75.
10. Vit J.P., Moustacchi E., Rosselli F. ATM protein is required for radiation-induced apoptosis and acts before mitochondrial collapse. Int. J. Radiat. Biol. 2000. 76. 841-51.
11. Qi Y., Qiu Q., Gu X., Tian Y., Zhang Y. ATM Mediates Spermidine-Induced Mitophagy via PINK1 and Parkin Regulation in Human Fibroblasts. Sci. Rep. 2016. 6. 1-16.
12. Durcan T.M., Edward A., Fon E.A. The Three 'P's of Mitophagy: PARKIN, PINK1, and Post-Translational Modifications. Genes. Dev. 2015. 29. 989-99.
13. Miklya I., Göltl P., Hafenscher F. The Role of Parkin in Parkinson’s Disease. Neuropsychopharmacol. Hung. 2014. 16. 67-76.
14. Durcan T.M., Fon E.A. The Three 'P's of Mitophagy: PARKIN, PINK1, and Post-Translational Modifications. Genes. Dev. 2015. 29. 989-99.
15. Shimura T., Sasatani M., Kawai H., Kamiya K., Kobayashi J., Komatsu K., Kunugita N. ATM-mediated mitochondrial damage response triggered by nuclear DNA damage in normal human lung fibroblasts. Cell. Cycle. 2017. 16. 2345-54.
16. Chaachouay H., Ohneseit P., Toulany M., Kehlbach R., Multhoff G., Rodemann H.P. Autophagy Contributes to Resistance of Tumor Cells to Ionizing Radiation. Radiother. Oncol. 2011. 99. 287-92. 
17. Vara-Perez M., Felipe-Abrio B., Agostinis P. Mitophagy in Cancer: A Tale of Adaptation. Cells. 2019. 8. 1-38. 
18. Yan C., Li T.S. Dual Role of Mitophagy in Cancer Drug Resistance. Anticancer. Res. 2018. 38(2). 617-621. 
19. Zheng R., Yao Q., Xie G., Du S., Ren C., Wang Y., Yuan Y. TAT-ODD-p53 Enhances the Radiosensitivity of Hypoxic Breast Cancer Cells by Inhibiting Parkin-mediated Mitophagy. Oncotarget. 2015. 6. 17417-29. 
20. Laplante M., Sabatini D.M. Regulation of mTORC1 and its impact on gene expression at a glance. J. Cell. Sci. 2013. 126. 1713-19.
21. Hirsch F.R., Varella-Garcia M., Bunn P.A. Jr. et al. Epidermal growth factor receptor in non-small-cell lung carcinomas: Correlation between gene copy number and protein expression and impact on prognosis. J. Clin. Oncol. 2003. 21. 3798-807. 
22. John T., Liu G., Tsao M.S. Overview of molecular testing in non-small-cell lung cancer: Mutational analysis, gene copy number, protein expression and other biomarkers of EGFR for the prediction of response to tyrosine kinase inhibitors. Oncogene. 2009. 28. S14-S23.
23. Mooren F.C., Krüger K. Exercise, Autophagy, and Apoptosis. Progress in Molecular Biology and Translational Science. 2015. 135. 407-22.
24. Liang J., Zeng Z., Zhang Y., Chen N. Regulatory role of exercise-induced autophagy for sarcopenia. Exp. Gerontol. 2020. 130. 110789. 
25. Gunadi J.W., Welliangan A.S., Soetadji R.S., Jasaputra D.K., Lesmana R. The Role of Autophagy Modulated by Exercise in Cancer Cachexia. Life. 2021. 11. 1-17.
26. Chu Y.L., Raghu R., Lu K.H. et al. Autophagy therapeutic potential of garlic in human cancer therapy. J. Tradit. Complement. Med. 2013. 3. 159-62. 
27. Forma A., Chilimoniuk Z., Januszewski J., Sitarz R. The Potential Application of Allium Extracts in the Treatment of Gastrointestinal Cancers. Gastroenterol. Insights. 2021. 12. 136-46.
28. Tian Y., Song W., Li D., Cai L., Zhao Y. Resveratrol As A Natural Regulator of Autophagy For Prevention And Treatment Of Cancer. Onco Targets Ther. 2019. 12. 8601-9.
29. Hu L., Wang H., Huang L., Zhao Y., Wang J. Crosstalk between autophagy and intracellular radiation response. 2016. 49. 2217-26.
30. Tam S.Y., Wu V.W.C., Law H.K.W. Influence of autophagy on the efficacy of radiotherapy. Radiat. Oncol. 2017. 12. 1-10. 
31. Li L., Liu W.L., Su L., Lu Z.C., He X.S. The Role of Autophagy in Cancer Radiotherapy. Curr. Mol. Pharmacol. 2020. 13. 31-40.
32. Kurtman C., Sokur I., Ozbilgin M.K. The radiotherapy might be a vaccine for immune response. Middle East Journal of Science. 2019. 1. 94-105.
33. Kurtman C., Sokur I., Zaplatina S., Martsenius O., Nesterenko T., Demchenko V., Ozbilgin M.K. Radiotherapy and Immun Response is the Radiotherapy Vaccine? Good News? Manisa Celal Bayar University J. of Inst. Health Science. 2019. 6. 199-204.
34. Uluer E.T., Kahraman G., Kılıçarslan P., Gümüştepe E., Kurtman C. Radyoterapi Uygulaması Akciğer Dokusunda Otofajiyi Artırıyor mu? Ulusal Akciğer Sağlığı Kongresi Kitabı. 2019. SS-048. P59.
35. Kurtman C., Oztatlıcı M., Ucoz M., Celik O.K., Sokur I., Ozbilgin M.K. Mitophagy in the A549 lung cancer cell line, the radiation induced damage, and the effect of ATM and PARKIN on the mitochondria. Accepted in International Journal of Radiation Research — IJRR. 2021. 316303. 
36. Boyce M., Yuan J. Cellular response to endoplasmic reticulum stress: a matter of life or death. Cell. Death Differ. 2006. 13. 363-73.
37. Paglin S., Hollister T., Delohery T., Hackett N., McMahill M., Sphicas E. et al., A novel response of cancer cells to radiation involves autophagy and formation of acidic vesicles. Canc. Res. 2001. 61. 439-44. 
38. Karagounis I.V., Kalamida D., Mitrakas A., Pouliliou S., Liousia M.V., Giatromanolaki A. et al. Repression of the autophagic response sensitises lung cancer cells to radiation and chemotherapy. Br. J. Canc. 2016. 115. 312-21. 
39. Solitro A.R., MacKeigan J.P. Leaving the lysosome behind: novel developments in autophagy inhibition. Future Med. Chem. 2016. 8. 73-86. 
40. Mathew R., Karantza-Wadsworth V., White E. Role of autophagy in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2007. 7. 961-7. 
41. Kon M., Kiffin R., Koga H., Chapochnick J., Macian F., Varticovski L., Cuervo A.M. Chaperone-Mediated Autophagy Is Required for Tumor Growth. Sci Transl. Med. 2011. 3. 1-30. 
42. Xu Y., Gao P., Lv X., Zhang L., Zhang J. The role of the ataxia telangiectasia mutated gene in lung cancer: recent advances in research. Ther. Adv. Respir. Dis. 2017. 11. 375-80. 
43. Pitter K.L., Casey D.L., Setton J., Lu C., Rimner A., Reis-Filho J., Powell S.N., Lee N., Chan T.A., Riaz N. Pathogenic Mutations in ATM As Determinants of Local Control in Non-Small Cell Lung Cancers Treated with Radiation Therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2018. 102. S226. 1142. 
44. Liang N., He Q., Liu X., Sun H. Multifaceted roles of ATM in autophagy: From nonselective autophagy to selective autophagy. Cell. Biochem. Funct. 2019. 37. 177-84. 
45. Ďurišová K., Čecháková L., Jošt P., Šinkorová Z., Kmochová A., Pejchal J., Ondrej M., Vávrová J., Tichý A. DNA repair inhibitors as radiosensitizers in human lung cells. J. Appl. Biomed. 2018. 16. 66-74. 
46. Kim S.H., Park E.J., Lee C.R., Chun J.N., Cho N.H., Kim I.G., Lee S., Kim T.W., Park H.H., So I., Jeon J.H. Geraniol Induces Cooperative Interaction of Apoptosis and Autophagy to Elicit Cell Death in PC-3 Prostate Cancer Cells. Int. J. Oncol. 2012. 40. 1683-90. 
47. Fujiwara K., Iwado E., Mills G.B., Sawaya R., Kondo S., Kondo Y. Akt inhibitor shows anticancer and radiosensitizing effects in malignant glioma cells by inducing autophagy. Int. J. Oncol. 2007. 31. 753-60. 
48. Gewirtz D.A. Autophagy as a Mechanism of Radiation Sensitization in Breast Tumor Cells. Autophagy. 2007. 3. 249-50. 
49. David A., Gewirtz D.A. Autophagy, Senescence and Tumor Dormancy in Cancer Therapy. Autophagy. 2009. 5. 1232-4. 
50. Kuwahara Y., Oikawa T., Ochiai Y., Roudkenar M.H., Fukumoto M., Shimura T., Ohtake Y., Ohkubo Y., Mori S., Uchiyama Y., Fukumoto M. Enhancement of Autophagy Is a Potential Modality for Tumors Refractory to Radiotherapy. Cell. Death Dis. 2011. 2. 3-11. 
51. Ozbilgin M.K., Karaman G.Z., Gencur S., Gumustepe E., Kurtman C. Effects of adrenomeduline and ramp2 on the lung of mice exposed to total body radiation. Int. J. Radiat. Res. 2020. 18. 571-78.
52. Sarper B., Ozbilgin M.K., Gumustepe E., Gencur S., Karaman G.Z., Kilicaslan P., Kurtman C. PTX3 levels in murine pulmonary parenchymal tissues are correlated with radiation-induced injuries. Int. J. Radiat. Res. 2020. 18. 109-15.
53. Celebioglu B., Gurkan O.U., Erdogan S., Savas I., Köse K., Kurtman C., Gonullu U. High Dose Rate Endobronchial Brachytherapy Effectively Palliates Symptoms Due to Inoperable Lung Cancer. Jpn. J. Clin. Oncol. 2002. 32. 443-8.

Back to issue