Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

«Practical Oncology» Том 4, №4, 2021

Back to issue

Стандарти діагностики та лікування нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту й підшлункової залози

Authors: Тетяна Чистик

Categories: Oncology

Sections: Specialist manual

print version

Нейроендокринні пухлини (НЕП) травної системи об’єднують широке коло епітеліальних новоутворень, що виникають у різних відділах шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і підшлункової залози і мають загальну здатність синтезувати біологічно активні речовини й пептидні гормони. Ці пухлини являють собою найбільш поширену групу новоутворень із клітин із нейроендокринним фенотипом і становлять понад 60 % нейроендокринних неоплазій усіх анатомічних локалізацій. Успіх у лікуванні нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту ґрунтується перш за все на використанні сучасних методів діагностики, а також на раціональному застосуванні наявного арсеналу хірургічних і терапевтичних методів, що дозволяють поліпшити прогноз захворювання й виживаність пацієнтів із НЕП.
24 червня 2021 року в Києві відбулася науково-практична конференція з онлайн-трансляцією «UkraineOncoGlobal — 2021. Session 6», у рамках якої були розглянуті сучасні можливості діагностики та лікування нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози.
Із доповіддю «Стандарти діагностики та лікування нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту» виступила Беата Кос-Кудла, доктор медицини, професор кафедри патофізіології та ендокринології медичного університету Сілезії, керівник клініки ендокринології та нейроендокринних пухлин, керівник центру удосконалення Європейського товариства нейроендокринних пухлин та член його виконавчого комітету, президент Польського товариства ендокринологів.
На сьогодні в усьому світі відзначається зростання захворюваності на нейроендокринні пухлини шлунково-кишкового тракту й підшлункової залози. Згідно з даними епідеміологічних досліджень, їх частота становить 8,4 на 100 000 населення. Це означає, що НЕП шлунково-кишкового тракту вже не є рідкісними захворюваннями. Разом із тим відзначається підвищення загальної виживаності пацієнтів, що свідчить про вдосконалення методів діагностики та лікування. Так, виживаність хворих із НЕП підшлункової залози збільшилася до 60 місяців, тонкого кишечника — до 103, сліпої кишки — до 98, прямої кишки — до 83 місяців. Деякі пацієнти навіть із метастазами НЕП кишечника живуть більше 10 років.
У реальній клінічній практиці необхідне проведення менеджменту, що включає поетапне здійснення діагностики та лікування НЕП, що буде розглянуто на прикладі трьох клінічних випадків: пацієнта з метастазами НЕП кишечника, виявленої випадково; пацієнта з вираженими клінічними симпомами і гормональною гіперсекрецією НЕП; пацієнта з ендоскопічно виявленим поліпом шлунка.
У пацієнта 1 відсутні клінічні симптоми, проте випадково виявлені множинні метастази в печінці. Такому пацієнту на першому етапі слід провести біопсію й патоморфологічне дослідження метастазів. У наведеному випадку була виявлена нейроендокринна пухлина градації G2 (NET G2), позитивні маркери хромограніну А і цитокератину, Кі-67 — 5 %. На другому етапі проводився пошук первинної пухлини із застосуванням ендоскопічного обстеження та інструментальних методів — КТ, МРТ. Крім того, актуальне використання радіоізотопних методів діагностики — 68Ga ПЕТ/КТ, при швидко прогресуючій нейроендокринній пухлині — 18FDG ПЕТ/КТ.
Визначення гормональної активності пухлини здійснюється на третьому етапі за допомогою встановлення рівня біохімічних маркерів НЕП. Найбільш поширеною опцією є визначення хромограніну А в плазмі крові. При НЕП рівень хромограніну А підвищується, проте це може бути пов’язане і з кардіоваскулярними (артеріальна гіпертензія, гострий коронарний синдром), ендокринними (феохромоцитома, гіперпаратиреоїдит, гіпертиреоїдит) захворюваннями, із запаленням (ревматоїдний артрит, хронічний бронхіт). Також підвищений рівень хромограніну А властивий для раку простати, мозку, яєчників, ниркової недостатності, гастроінтестинальної патології (атрофічний гастрит, панкреатит, цироз печінки, хронічний гепатит).
У зв’язку з цим триває пошук нових, більш перспективних маркерів НЕП. У даний час таким є NETest, що використовується для діагностики НЕП шлунково-кишкового тракту і бронхопульмональної системи. У дослідженні A. Malczewska et al. (2019) за участю понад 5000 пацієнтів було показано, що результати NETest практично повністю співвідносяться з результатами морфологічної та функціональної візуалізації (КТ, Ga-SSA ПET/КT). Пацієнту 1 також було проведено NETest, який не показав гормональної активності пухлини: 5-HIAA I — 5,25 мг/добу (N = 2–6 мг/добу), 5-HIAA II — 7,23 мг/добу (N = 2–6 мг/добу), CgA — 461 нг/мл (N = 2–18 нг/мл), Serotonin — 145 нг/мл (N = 40–400 нг/мл).
Далі, на четвертому етапі, пацієнту призначається лікування. Згідно з клінічними рекомендаціями Європейського товариства медичної онкології (ЕЅМО), при нефункціонуючих нейроендокринних пухлинах з експресією рецепторів соматостатину терапією 1-ї лінії є аналоги соматостатину, серед яких доведену ефективність і безпеку має ланреотид (Соматулін® Аутожель), який і був призначений пацієнту в дозі 120 мг кожні 4 тижні.
Результати багатоцентрового когортного дослідження CLARINET FORTE фази ІІ, подані на Європейському онкологічному конгресі (ESMO) у 2020 році, показали, що прийом ланреотиду 120 мг кожні 14 днів зменшує прогресування НЕП ШКТ і підшлункової залози та поліпшує загальну виживаність. У дослідженні взяли участь пацієнти з центрів Бельгії, Німеччини, Франції, Данії, Ірландії, Італії, Нової Зеландії, Польщі, Іспанії та Великобританії. Усі пацієнти мали прогресуючі метастатичні НЕП підшлункової залози (n = 48) і середніх відділів кишечника (n = 51), із Ki-67 ≤ 20 %, рецептором соматостатину 2+ (SSTR2+), які отримували останні 2 роки ланреотид 120 мг кожні 28 днів протягом ≥ 24 тижні.
Після періоду скринінгу кожна когорта отримувала ланреотид 120 мг кожні 14 днів. Пацієнти в когорті з НЕП підшлункової залози спостерігалися протягом 48 тижнів, пацієнти з НЕП середніх відділів кишечника — 96 тижнів. Первинною кінцевою точкою була медіана виживання без прогресування (ВБП), вторинними кінцевими точками — контроль захворювання, загальна відповідь на лікування і його безпека.
Результати дослідження продемонстрували, що медіана ВБП у пацієнтів із НЕП середньої кишки становила 8,3 місяця, у пацієнтів із панкретичними НЕП — 5,6 місяця, стабілізація захворювання була досягнута у 68,5 і 66,7 % відповідно. У пацієнтів із панкретичними НЕП та Ki-67 ≥ 10 % медіана ВБП становила 2,8 місяця, що потребує використання додаткових методів лікування. Лікування переносилося добре, серед побічних ефектів найбільш часто фіксувалися (≥ 10 %) шлунково-кишкові розлади: 25,0 % у групі панкретичних НЕП та 27,3 % — у групі НЕП середньої кишки.
На п’ятому етапі при подальшому прогресуванні НЕП слід розглянути застосування пептид-рецепторної радіонуклідної терапії (PRRT). При PRRT нейроендокринних пухлин використовуються радіофармпрепарати, в яких радіоактивний ізотоп (лютецій-177) пов’язаний з аналогом соматостатину — ланреотидом. Після введення він зв’язується із рецепторами соматостатину на поверхні НЕП, а клітини пухлини поглинають радіоактивну речовину. Таким чином, висока доза опромінення надходить безпосередньо в ракові клітини.
У 10-річному дослідженні J. Kunikowska et al. (2017) вивчалося застосування пептид-рецепторної радіонуклідної терапії при прогресуванні НЕП шлунково-кишкового тракту й підшлункової залози. Були продемонстровані оптимістичні результати: медіана виживаності без прогресування для НЕП підшлункової залози становила 30,4 місяця, для тонкого кишечника — 29,5, товстого кишечника — 40,3 місяця. Загальна виживаність — 78,9; 58,1 і 82,5 місяця відповідно.
У метааналізі, проведеному J. Strosberg (2021), що включає 224 пацієнтів із НЕП товстого кишечника з 3 клінічних центрів Нідерландів, Великобританії та Німеччини, було продемонстровано, що отримання пептид-рецепторної радіонуклідної терапії 177LU PRRT призводить до збільшення ВБП до 12,5 місяця, загальної виживаності — до 26,8 місяця.
У дослідженні W. De Herder (2020) було встановлено, що проведення повторної PRRT з 177LU-DOTATATE забезпечує ефективність у 59,2 % пацієнтів із НЕП середніх відділів кишечника й підшлункової залози. Це виявлялося у збільшенні виживаності без прогресування — 14,7 і 14,4 місяця для середніх відділів кишечника і підшлункової залози відповідно. При цьому автори дослідження підкреслюють, що дана терапія не тільки ефективна, а й безпечна.
У дослідженні E.A. Carlsen et al. (2019) за участю 149 пацієнтів із НЕП ШКТ (n = 34), підшлункової залози (n = 89) та інших локалізацій (n = 26) було показано, що призначення PRRT при прогресуванні пухлини забезпечує контроль захворювання в 69 % випадків. У пацієнтів з Кі-67 21–54 % (n = 125) порівняно з Кі-67 ≥ 55 % (n = 23) медіана ВБП становила 16 та 6 місяців, загальна виживаність — 31 та 9 місяців відповідно. При порівнянні нейроендокринних пухлин (n = 60) і нейроендокринних карцином (n = 62): виживаність без прогресування — 19 і 8 місяців, загальна виживаність — 44 і 19 місяців відповідно.
Пацієнту 1 у період із 02.2017 по 11.2017 р. були проведені 4 терапевтичних цикли PRRT з 90Y/177Lu-DOTATATE. Була отримана хороша відповідь на лікування, із ремісією захворювання. Однак через 3 роки НЕП знову стала прогресувати, що було підтверджене біохімічними, клінічними і радіологічними методами обстеження: 5-HIAA I — 7 мг/добу (N = 2–6 мг/добу), 5-HIAA II — 6,1 мг/добу (N = 2–6 мг/добу), CgA — 962 нг/мл (N = 2–18 нг/мл), Serotonin — 445,61 нг/мл (N = 40–400 нг/мл). У зв’язку з цим на шостому етапі були розглянуті різні варіанти лікування — аналоги соматостатину, PRRT, таргетна й хіміотерапія. Був зроблений вибір на користь молекулярної таргетної терапії еверолімусом. Пацієнтам із цукровим діабетом краще призначати сунітиніб. 
При подальшому прогресуванні нейроендокринної пухлини слід застосовувати хіміотерапевтичне лікування. Для НЕП із Ki-67 < 55 % призначають капецитабін + темозоломід за схемою: капецитабін 750 мг/м2 перорально 2 рази/день у 1–14-й дні, темозоломід 200 мг/м2 на 10–14-й і 28-й день циклу. Ефективність комбінації капецитабін + темозоломід у терапії НЕП була доведена в дослідженні Сар-Тем. Результати дослідження продемонстрували виживаність без прогресування 10,1 місяця і загальну виживаність 102,9 місяця. При Кі-67 > 55 % доцільніше використовувати цисплатин 80 мг/м2 1 день або 30 мг/м2 в 1, 2, 3-й день, етопозид 100 мг/м2 в 1, 2, 3-й день кожен 21 день.
Слід зазначити, що нейроендокринні пухлини шлунково-кишкового тракту й підшлункової залози можуть мати виражені клінічні симптоми гормональної гіперсекреції, що вимагають певної послідовності в проведенні діагностики та лікування. Вони будуть розглянуті на прикладі пацієнта 2, який надійшов у клініку з карциноїдним синдромом, що виявлявся вираженою діареєю, некротизуючою мігруючою еритемою і стоматитом. На 1-му етапі пацієнту була проведена діагностика з використанням біохімічних маркерів, що показала результати, відповідні до карциноїдного синдрому: 5-HIAA I — 65,29 мг/добу (N = 2–6 мг/добу), 5-HIAA II — 57,26 мг/добу (N = 2–6 мг/добу), CgA — 442,4 нг/мл (N = 2–18 нг/мл), Serotonin — 1614,0 нг/мл (N = 40–400 нг/мл). На 2-му етапі — радіоізотопне дослідження 68Ga-DOTATATE ПЕT/КT, що дозволило виявити вогнища з гіперекспресією до рецепторів соматостатину в клубовій кишці, брижі і печінці (сегменти 2, 3 і 8).
На 3-му етапі призначалося лікування. Згідно з рекомендаціями ENETS, 1-ю лінією терапії при НЕП шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози G1 і G2 є ланреотид (Соматулін® Аутожель). Його призначення пацієнту 2 значно поліпшило клінічний перебіг хвороби. На 4-му етапі була проведена хірургічна операція з частковою резекцією тонкої кишки, мезентеріальних метастазів і великих метастазів печінки. Також із метою впливу на метастази печінки меншого розміру була здійснена радіочастотна абляція. Після проведеної хірургічної циторедукції до настання прогресування пухлини пацієнт продовжував отримувати ланреотид (Соматулін® Аутожель).
При прогресуванні НЕП на 5-му етапі, враховуючи високу експресію рецепторів соматостатину, пацієнту були проведені 4 цикли пептид-радіонуклідної терапії 177LU-DOTATATE із досягненням хороших результатів лікування. При розвитку рефрактерного карциноїдного синдрому (6-й етап) пацієнту був призначений телотристат — інгібітор L-триптофан-гідроксилази, також було продовжене лікування аналогами соматостатину (Соматулін® Аутожель).
Телотристат інгібує продукцію серотоніну і тим самим полегшує симптоми діареї при карциноїдному синдромі. Його ефективність була показана в мультицентровому подвійному сліпому дослідженні TELESTAR, за участю 135 пацієнтів із рефрактерною діареєю (5–6 епізодів на добу), рандомізованих на 3 групи: телотристат 250, 500 мг і плацебо. Після 12 тижнів лікування щоденна дефекація зменшилася на 30 % у групах, які отримували телотристат 250 та 500 мг — 44 та 42 % пацієнтів, тоді як у групі плацебо цей показник становив 20 %.
У плацебо-контрольованому дослідженні з аналогічним дизайном (TELECAST) ефективність телотристату оцінювалася у 76 пацієнтів із діареєю, викликаною карциноїдним синдромом. Кінцевою точкою була зміна маркера рівня серотоніну — гідроксііндолоцтової кислоти в сечі. Через 12 тижнів цей показник збільшився на 98 % у групі плацебо і знизився на 33  і 77 % у групах телотристату 250 і 500 мг.
Таким чином, застосування телотристату рекомендоване для лікування діареї, спричиненої карциноїдним синдромом, у поєднанні з аналогами соматостатину. Його безпека і хороша переносимість була показана в довгостроковому дослідженні TELEPATH, у якому учасники попередніх досліджень продовжили прийом препарату в дозі 250 або 500 мг протягом ще 84 тижнів. Було встановлено, що тип і число небажаних явищ не залежить від дозування і тривалості застосування телотристату. Більшість пацієнтів повідомляли про істотне полегшення симптомів, що асоціювалося зі стійким поліпшенням показників якості життя.
Також при проведенні лікування НЕП необхідно використовувати можливості локорегіональної терапії для печінки, оперативне видалення метастазів і трансплантацію печінки.
У пацієнта 3 за допомогою ендоскопії був виявлений поліп шлунка, при патоморфологічному дослідженні якого (1-й етап) ідентифікована нейроендокринна пухлина шлунка G1. На 2-му етапі було проведене біохімічне дослідження, яке показало, що НЕП відноситься до найбільш поширеного типу 1, що супроводжується підвищенням рівня хромограніну А і гастрину. Далі була проведена ендоскопія шлунка із забором матеріалу і його гістологічним дослідженням (3-й етап).
На 4-му етапі, враховуючи, що розміри пухлини становили менше 1 см, було запропоноване спостереження за її перебігом, з обов’язковим контролем кожні 12 місяців. При прогресуванні пухлини (5-й етап) слід розглянути проведення ерадикації Н. pylorі і призначення 177lu-satoreotide-tetraxetan, який добре зарекомендувал себе при НЕП 1-го типу. У дослідженні G.P. Nicolas (2020) було показано, що новий антагоніст рецепторів соматостатину 2 сатореотид забезпечує ефективну відповідь у 90 % пацієнтів.
При екстрапанкреатичних нейроендокринних пухлинах ефективність продемонстрував сурфатиніб. У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні SANET-ep III фази за участю 198 пацієнтів медіана PFS, оцінена дослідниками в проміжному аналізі, у групі лікування становила 9,2 місяця, а в групі плацебо — 3,8 місяця. Однак деякі питання, пов’язані з призначенням сурфатинібу, у тому числі з безпекою терапії, залишаються відкритими й вимагають подальшого вивчення.
Таким чином, у всьому світі збільшується поширеність нейроендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту і підшлункової залози. На сьогодні ми маємо доведену ефективність лікування аналогами соматостатину. При прогресуванні НЕП терапія аналогами соматостатину призначається в комбінації з пептид-радіонуклідною терапією, яка проводиться повторними курсами. Також аналоги соматостатину можуть застосовуватися в поєднанні з молекулярною, хіміо- та імунотерапією.
У Польщі призначення лікування пацієнтам із НЕП проводитися мультидисциплінарною командою за участю ендокринологів, гастроентерологів, онкологів, лікарів внутрішньої медицини, фахівців у галузі ядерної та радіологічної медицини. Розвивається телемедицина, проводяться онлайн-консультації, завдяки яким лікар може отримати консультативну допомогу від експертів з будь-якого куточка країни, що особливо важливо в умовах пандемії.


Back to issue