Журнал «Здоровье ребенка» Том 16, №8, 2021

Гепатолентикулярна дегенерація (ГЛД), в англомовній літературі — хвороба Вільсона (синоніми: хвороба Вільсона — Коновалова, хвороба Вестфаля — Вільсона — Коновалова, гепатоцеребральна дистрофія), це рідкісне, прогресуюче, за відсутності лікування — тяжке генетично детерміноване захворювання, при якому порушується екскреція міді з організму [1, 2, 5]. 

На сьогодні, аналізуючи останні досягнення у вивченні цього захворювання, ми впевнено можемо сказати, що ключовою проблемою органів охорони здоров’я в різних країнах залишається рання діагностика ГЛД. Чим раніше розпочато лікування, краще в доклінічній стадії, тим вища ефективність і сприятливіший прогноз [3, 4]. 

Метою роботи став аналіз клінічної маніфестації хвороби Вільсона (гепатолентикулярної дегенерації) на підставі опису клінічного випадку та даних наукових джерел.

Хвора А., 15 років, госпіталізована в гастроентерологічне відділення обласної дитячої клінічної лікарні з діагнозом: хронічний криптогенний гепатит. Цироз печінки. Печінковоклітинна недостатність. Печінкова енцефалопатія І ст. Набряково-асцитичний синдром. Правобічний плеврит. Шкірно-геморагічний синдром. Нейроендокринне ожиріння 2–3-го ст. Гіпоталамічний синдром. Порушення менструального циклу. Гіпертрихоз. Закрита черепно-мозкова травма. Струс мозку. Неможливо виключити фульмінантний гепатит. 

З анамнезу хвороби відомо, що дівчинка переведена з відділення інтенсивної терапії дитячої міської лікарні, куди була госпіталізована з приводу гострої печінкової недостатності, з ознаками ДВЗ-синдрому, які діагностовано після закритої черепно-мозкової травми, що сталася в ендокринологічному відділенні, де вона лікувалась зі скаргами на збільшення маси тіла (ІМТ 30,5), періодичне підвищення температури до 38 °С, біль та набряки нижніх кінцівок, збільшення живота, порушення менструального циклу, численні багрово-ціанотичні смужки розтягнення шкіри (стрії) на плечах, животі, молочних залозах, стегнах, сідницях. Після отриманої черепно-мозкової травми загальний стан хворої різко погіршився. З’явилися скарги на головний біль, запаморочення, нудоту, крововиливи в параорбітальні ділянки, через декілька днів з’явилися іктеричність шкіри і склер, оніміння і біль у нижніх кінцівках, головний біль, підкашлювання вранці, субфебрилітет, немотивоване збудження, крововиливи в місцях ін’єкцій та в ділянки склер. У зв’язку з ознаками ДВЗ-синдрому, вираженим інтоксикаційним і набряковим синдромом (правобічний ексудативний плеврит, асцит) дитина переведена до відділення інтенсивної терапії. 

Із анамнезу життя відомо, що дівчинка від перших стрімких пологів у терміні гестації 39–40 тижнів. Народилася в асфіксії. Оцінка за шкалою Апгар — 5 балів. Росла і розвивалася нормально. На диспансерному обліку не перебувала, алергологічний анамнез не обтяжений. Щеплена за віком. Протягом останніх 1,5 року перенесла дві черепно-мозкові травми. Лікувалась амбулаторно. Спадковість обтяжена: рідний брат батька помер у 40 років від цирозу печінки.

При надходженні загальний стан дівчинки було розцінено як тяжкий за рахунок печінкової недостатності. Дівчинка емоційно лабільна. Відмічається постійна зміна настрою, навіть до проявів агресивної поведінки при проведенні маніпуляцій. 

Результати комплексного лабораторного обстеження. У клінічному аналізі крові: гемоглобін — 104 г/л, еритроцити — 3,15 × 1012/л, тромбоцити — 55 × 109/л, лейкоцити — 12,7 × 109/л, паличкоядерні нейтрофіли — 21 %, сегментоядерні — 36 %, лімфоцити — 38 %, моноцити — 4 %, ШОЕ — 46 мм/год. У біохімічному аналізі крові: загальний білок — 75 г/л (норма 65–85 г/л), АЛТ — 131 од/л (норма до 40 од/л), АСТ — 261 од/л (норма до 37 од/л), гаммаглутамілтрансфераза — 196 од/л (норма до 30 од/л), лужна фосфатаза — 131 од/л (норма 360 од/л), альфа-амілаза — 102 од/л (норма 60 од/л), холестерин — 1,2 ммоль/л (норма 3,15–5,17 ммоль/л), В-ліпопротеїди — 7 ум.од. (норма 35–55 ум.од.), гаммаглобуліни — 74,2 % (норма 40 %), загальний білірубін — 142,3 мкмоль/л, прямий білірубін — 88,2 мкмоль/л, непрямий — 54,1 мкмоль/л. Коагулограма: протромбіновий індекс — 43 % (норма 80–100 %), фібриноген — 1,55 г/л (норма 2–4 г/л). Рівень антитіл до нативної ДНК — 65 од. (норма 25 од.), денатурованої ДНК — 48 од. (норма 25 од.), ANA — 2,4 од. (норма 1,1 од.), SMA, Anti-LKM-1, Anti-LС-1 — негативні; ревматоїдний фактор — 46 МО/мл (норма до 20 МО/мл), антистрептолізін-О — 1000 МО (норма до 250 МО/мл). Альфа-фетопротеїн — 38,1 нг/мл (норма 8,5 нг/мл), церулоплазмін — 320,41 мг/л (норма 180–200 мг/л), загальна мідь сироватки крові — 27,8 мкмоль/л (норма 12,56–24,34 мкмоль/л). 

При езофагогастродуоденоскопії: патології з боку стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки не виявлено. При УЗД органів черевної порожнини: ультразвукові ознаки хронічного гепатиту. Помірні дифузні зміни в підшлунковій залозі. Збільшені розміри селезінки. Асцит. Вільна рідина в плевральному синусі справа в об’ємі 420 мл. При комп’ютерній томографії органів черевної порожнини і заочеревинного простору, проведеній у спіральному режимі з кроком 5 мм: гепатолієнальний синдром. Жирова інфільтрація печінки. Асцит. Правосторонній ексудативний плеврит. Синдром «мутної брижейки», їмовірно, через асцит. Помірно виражена лімфаденопатія черевної порожнини та заочеревинного простору невідомого генезу. МРТ головного мозку: помірна внутрішня гідроцефалія. Мукоцеле або кіста з високим вмістом білка в лівій лобній пазусі. МРТ органів черевної порожнини: цироз печінки. Помірна спленомегалія. Виражений асцит. Правобічний ексудативний плеврит. 

Аналіз крові на маркери вірусних гепатитів А, В, С, D, G, ТТ, вірус Эпштейна — Барр, цитомегаловірус, віруси простого герпеса, антитіла до ВІЛ методами ІФА та ПЛР — негативні. Генетичне консультування: рекомендовано визначення поліморфізму в гені ATP7B. Консультація гематолога: не можна виключити автоімунну тромбоцитопенічну пурпуру. Консультація окуліста: патології з боку органів зору не виявлено, кільця Кайзера — Флейшера не виявлено.

За час лікування в гастроентерологічному відділенні (протягом 4 тижнів) стан дитини залишався тяжким. З огляду на скарги, клінічну симптоматику у вигляді прогресуючої печінкової недостатності з синдромами порушення білково-синтетичної, печінковоклітинної функції, вторинних порушень гемостазу, вираженого набрякового синдрому, а також автоімунного компонента у розвитку захворювання у дитини, тромбоцитопенію імунного генезу, наявність антитіл до нативних і денатурованих білків, антинуклеарних антитіл, значне підвищення рівня гаммаглобулінів і гострофазових показників, а також проведену диференціальну діагностику, дитині було встановлено діагноз: автоімунний гепатит, тип I, з помірною активністю запалення. Цироз печінки. Субкомпенсована печінкова недостатність. Печінкова енцефалопатія 1–2-го ступеня. Набряково-асцитичний синдром. Правобічний плеврит. Гіперспленізм. Нейроендокринне ожиріння 3-го ст. Порушення менструального циклу. Вторинна кардіоміопатія. 

Призначено імуносупресивну терапію, після чого клініко-лабораторні показники дещо стабілізувались. Але після місячного лікування показники цитолітичного синдрому знову почали зростати. Виявлення гомозиготного носійства мутації гена ATP7B дозволило запідозрити у дівчинки хворобу Вільсона. Для верифікації діагнозу та визначення тактики лікування дівчинка була направлена в спеціалізований гепатологічний центр, де був встановлений діагноз: хвороба Вільсона, абдомінальна форма. Цироз печінки, стадія С за Чайлдом — Пью (12 балів). Фульмінантний гепатит. Набряково-асцитичний синдром. Правобічний плеврит, ДН 0–1-го ст. Спленомегалія. Гіперспленізм. Анемія 2-го ступеня змішаного генезу. Токсико-метаболічна енцефалопатія. Вторинна кардіоміопатія. 

До імуносупресивної терапії був включений купреніл (D-пеніциламін) у дозі 1000 мг/добу в 4 прийоми з поступовим підвищенням дози до 1500 мг. Після місячного курсу специфічної терапії зберігались виражена жовтяниця (загальний білірубін — 204 мкмоль/л, прямий — 99 мкмоль/л, непрямий — 105 мкмоль/л), зниження протромбінового індексу (34 %) та фібриногену з холестерином (1,3 г/л та 2,06 ммоль/л відповідно), що свідчило про відсутність покращення синтетичної функції печінки та є прогностично несприятливим. У зв’язку з недостатнім ефектом патогенетичної терапії дівчинка була консультована хірургом-трансплантологом, який рекомендував термінову трансплантацію печінки від живого близького родича. Від проведення трансплантації печінки та клітинної терапії (фетальні стовбурові клітини) батьки категорично відмовились. 

Для подальшого лікування дівчинка в стабільно тяжкому стані була направлена до гастроентерологічного відділення обласної дитячої клінічної лікарні за місцем проживання. Після 6 тижнів прийому специфічної патогенетичної терапії наросли ознаки цитопенії (еритроцити — 2,0 × 1012/л, тромбоцити — 40 × 109/л, лейкоцити — 1,5 × 109/л, ШОЕ — 59 мм, фібриноген — 0,7 г/л), і після проведених консультацій зі спеціалістами спеціалізованого гепатологічного центру купреніл був замінений на цинктерал з рекомендацією після нормалізації показників крові знову розпочати хелатну терапію. Через 3 тижні проведеного лікування у дівчинки з’явився інтенсивний біль в епігастрії, підвищення температури тіла до 39 °С, блювання кров’ю, різко посилилася слабкість аж до втрати свідомості. Дитина в коматозному стані була госпіталізована в реанімаційне відділення. Стан вкрай тяжкий, переведена на дихання апаратом штучної вентиляції легень. Після 4 тижнів інтенсивної терапії була констатована біологічна смерть. 

Заключний клінічний діагноз: ДВЗ-синдром. Набряк головного мозку, мозкова кома, гостра серцево-судинна, гостра дихальна недостатність. Супутній: декомпенсований цироз печінки як наслідок хвороби Вільсона. Патологоанатомічний висновок: основним захворюванням хворої А. слід вважати хворобу Вільсона (гепатолентикулярна дегенерація) з патоморфологічними проявами у вигляді великовузлового цирозу печінки, дистрофії і дегенерації клітинних структур базальних гангліїв і лентикулярного ядра. 

Таким чином, хвороба Вільсона перебігала у хворої в найбільш несприятливій у прогностичному відношенні тяжкій абдомінальній формі зі швидким прогресуванням ураження печінки й розвитком цирозу. Загострення захворювання маніфестувало у вигляді фульмінантної печінкової недостатності. Аналізуючи даний клінічний випадок, необхідно відмітити, що дебют ГЛД відбувся у 15-річному віці з ознак ураження печінки. Із анамнезу життя хотілось звернути увагу на характерологічні особливості особистості дівчинки, складнощі в спілкуванні з однолітками і батьками, погану успішність і поведінку у шкільному колективі (бійки з однокласниками). У сімейному анамнезі привертає увагу факт смерті рідного дядька від цирозу печінки у 40 років. Вказівка на смерть родича від цирозу печінки повинна була насторожити щодо спадкового захворювання. Аналізуючи наведений клінічний випадок, ми можемо констатувати, що ознаки ураження печінки були досить неспецифічними. У період першої госпіталізації процес оцінений як криптогенний гепатит, і тільки наявність циротичних змін печінки наштовхнула на думку про хронічний процес, який дебютував у вигляді фульмінантного гепатиту. При другій госпіталізації провідними в клініці були прояви автоімунної агресії (підвищення гострофазових показників, імуноглобулінів, гаммаглобулінів, антинуклеарних антитіл, ревматоїдного фактора та ін.). При огляді окуліст не виявив кільця Кайзера — Флейшера. Помилковим, але найбільш частим, за літературними даними, був діагноз автоімунного гепатиту на даному етапі лікування. По-перше, аналіз наукових джерел доводить, що у дитячому віці частіше зустрічається ІІ тип автоімунного гепатиту, а наявність антинуклеарних антитіл (ANA та ін.) в низьких титрах (у дорослих автоантитіла підвищуються у 100 разів, а у дітей — у 20 разів), за відутності маркерів вірусного гепатиту, спостерігається при цирозі печінки будь-якої етіології, будучи вторинною, зумовленою деструкцією тканини і поліклональною активацією В-лімфоцитів цитокінами [6, 7]. Таким чином, слід зазначити, що мали місце і об’єктивні труднощі встановлення правильного діагнозу: підвищені показники церулоплазміну, загальної міді сироватки крові у даної хворої. Об’єктивним скринінговим тестом хвороби Вільсона є лабораторні порушення обміну міді: зазвичай церулоплазмін і вільна мідь сироватки знижені, а вміст міді в добовій сечі підвищений. І з цими показниками можуть бути пов’язані найчастіші діагностичні помилки через те, що рівень церулоплазміну в крові може бути нормальним і навіть підвищеним, тому що він не тільки білок — переносник міді, а й реагент гострої фази. У конкретному клінічному випадку дебют ГЛД відбувся у вигляді фульмінантного гепатиту з розвитком гострої печінкової недостатності, при якій цитоліз гепатоцитів призвів до вивільнення з них міді, яка і підвищила показники мікроелемента в крові. Однак чи можливо було все ж таки запідозрити ГЛД у хворої за результатами клініко-лабораторного обстеження? Напевно, скоріше так, ніж ні. Запідозрити ранню стадію хвороби, за наявності настороженості, можна на підставі таких симптомів: наявність жовтяниці невстановленого генезу, кровоточивості ясен або множинних екхімозів на шкірі грудей і спини, своєрідних «смужок» (білих, що періодично змінюють забарвлення на червонувато-синюшне) на стегнах і в пахвових ділянках; гормональних порушень у вигляді аменореї або дисменореї у дівчат, а також зниження інтелекту і зміни психіки у вигляді зниженого настрою або нападів агресії, проблем з успішністю в школі [2, 6, 8]. Також необхідно було звернути увагу на поєднання ураження печінки і анемії ще при першій госпіталізації. Генез анемії не було уточнено, проте, виходячи з того, що підвищення білірубіну було обумовлене рівною мірою обома його фракціями, реально припустити наявність внутрішньосудинного гемолізу, що, як зазначалося вище, характерно для дебюту ГЛД. При госпіталізації в гастроентерологічне відділення у хворої виявлено наявність набряку ніг і асциту (до 420 мл вільної рідини в черевній порожнині) за відсутності ознак портальної гіпертензії (діаметр портальної вени й інших судин у нормі, немає варикозного розширення вен стравоходу). Висока частота набряково-асцитичного синдрому за відсутності ознак портальної гіпертензії також є своєрідною патогномонічною ознакою дебюту абдомінальної форми ГЛД, що пов’язана з раннім порушенням функцій печінки. 

Чому ж усе-таки цілеспрямований діагностичний пошук щодо хвороби Вільсона не був проведений до кінця? По-перше, ми, як і більшість лікарів, хворобу Вільсона, особливо у дитячому віці, вважали дуже рідкісним захворюванням і, як правило, скринінговий алгоритм верифікації діагнозу обмежувався дослідженням рівня церулоплазміну, у кращому випадку — міді сироватки крові. Як показав клінічний випадок, рівень церулоплазміну і вільної міді потрібно визначати декілька разів для підтвердження діагнозу. Також обстеження необхідно було обов’язково доповнити визначенням міді в добовій сечі. Але, на наш погляд, основною причиною помилковості діагнозу на першому етапі була тяжкість загального стану пацієнтки, яка вимагала невідкладних дій із лікування печінкової недостатності. Наше спостереження підтверджується аналізом подібних випадків у різних авторів. Він свідчить, що печінкова недостатність при хворобі Вільсона може мати фульмінантний характер, спостерігається частіше у дітей і молодих людей і закінчується смертю, незважаючи на лікування [1, 4, 7, 8]. 

Отже, як говорить медичний афоризм, «щоб правильно встановити діагноз, потрібно передусім про нього пам’ятати», тому скринінг на ГЛД (хвороба Вільсона) повинен проводитись усім хворим з підвищенням (навіть незначним) рівня печінкових трансаміназ, при неуточненій етіології хронічного гепатиту і цирозу печінки, у дітей з розладами поведінки і психічними симптомами, за наявності гемолітичної анемії, обтяженого сімейного анамнезу щодо захворювань печінки.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

 

Отримано/Received 29.11. 2021

Рецензовано/Revised 09.12.2021

Прийнято до друку/Accepted 20.12.2021