Мобильная версия

Журнал «Здоровье ребенка» Том 16, №6, 2021

Ідентифікація пацієнтів із ризиком дефіциту вітаміну D при ювенільному ідіопатичному артриті

Авторы: Муквіч О.М., Омельченко Л.І., Дудка І.В., Бельська О.А., Вдовіна Н.М., Мацюк Н.Б., Мацкевич А.М., Людвік Т.А., Ісмакаєва Д.Л.
ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук’янової НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Педиатрия/Неонатология

Разделы: Клинические исследования

Мета: визначити фактори ризику зниження забезпеченості вітаміном D (ВD) у хворих на ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА) і розробити опитувальник для швидкої ідентифікації дітей, які потребують моніторування концентрації 25OHD у крові. Матеріали та методи. Проведено клініко-лабораторне обстеження 78 дітей віком 2–17 років з ЮІА. Застосовані загальноклінічні, біохімічні, статистичні методи та стандартизований критеріальний метод тестування. Результати. Установлені найбільш несприятливі фактори ризику зниження забезпеченості організму ВD у дітей з ЮІА, розроблений опитувальник, за допомогою якого можливо виявляти осіб, які мають високий дефіцит вD. Фактори ризику оцінено в балах. При анкетуванні хворих на ЮІА визначена загальна кількість балів, отриманих кожним пацієнтом. У дітей, які під час тестування отримали більше ніж 264 бали, лабораторно підтверджені недостатність або дефіцит ВD. Створено електронну версію опитувальника в онлайн-сервісі для проведення дистанційного тестування з можливістю переглядати результати по кожному респонденту окремо та визначати пацієнтів із високим ризиком дефіциту вітаміну D. Опитувальник також дозволяє відокремити групи пацієнтів із ризиком недостатності ВD для подальшого моніторування концентрації 25OHD у сироватці крові, що є корисним у клінічній практиці дитячого ревматолога, педіатра та сімейного лікаря. Висновки. У пацієнтів з ЮІА необхідним є визначення факторів ризику зниження забезпеченості організму ВD для ідентифікації індивідуумів, які потребують встановлення його концентрації в крові з подальшим моніторуванням. Розроблений опитувальник дозволяє зібрати інформацію про ризики розвитку недостатності ВD, оцінити їх та визначити базову когорту пацієнтів для проведення лабораторних досліджень і вирішення питання про доцільність призначення їм препаратів вітаміну D.

Background. The purpose was to determine the risk factors for reducing the provision of vitamin D (VD) in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA) and to develop a questionnaire for the rapid identification of children who require monitoring the concentration of 25OHD in the blood. Materials and methods. Clinical and laboratory examination of 78 children aged 2–17 years with JIA was performed. General clinical, biochemical, statistical methods and standardized criterion testing were used. Results. The most unfavorable risk factors for reducing VD provision in children with JIA have been identified, a questionnaire has been developed that can be used to identify people at high VD deficiency. Risk factors are evaluated in points. When questioning individuals with JIA, the total number of points obtained by each patient was determined. In children, who have received more than 264 points, VD insufficiency or deficiency is confirmed laboratorially. The electronic version of the questionnaire is created in the online service for remote testing with the ability to view results for each respondent separately and to identify patients at high risk of vitamin D deficiency. The questionnaire also allows separating groups of patients at risk of VD insufficiency for further monitoring of 25OHD concentrations in the blood serum, which is useful in clinical practice of children’s rheumatologist, pediatrician and family physician. Conclusions. In patients with JIA, it is necessary to determine the risk factors for reducing VD provision in the body to identify individuals who require the evaluation of its concentration in the blood with subsequent monitoring. A questionnaire has been developed that allows us to collect information on the risks of developing VD insufficiency, assess them and determine the basic cohort of patients for laboratory studies and deciding whether to prescribe vitamin D preparations to them.

Ключевые слова

діти; ювенільний ідіопатичний артрит; вітамін D; опитувальник

children; juvenile idiopathic arthritis; vitamin D; questionnaire

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0551.16.6.2021.241716

Вступ

Ювенільний ідіопатичний артрит (ЮІА) — група хронічних деструктивно-запальних захворювань суглобів з автоімунним патогенезом у дітей до 16 років, що за поширеністю та інвалідизацією посідає перше місце серед ревматичних хвороб у світовій дитячій популяції. Незважаючи на сучасні досягнення у визначенні етіології та патогенезу ЮІА, численні питання, що стосуються розвитку захворювання, залишаються нез’ясованими. Центральною ланкою патогенезу на сьогодні вважаються активація та дисбаланс клітинного і гуморального імунітету та, як наслідок, надлишковий синтез прозапальних цитокінів.

У науковій літературі останнім часом накопичено великий обсяг інформації про роль вітаміну D, зокрема його активного метаболіту 1,25-дигідроксивітаміну D (1,25(OH)2D3) у регуляції процесів імуногенезу, клітинної проліферації, диференціювання та апоптозу імунокомпетентних клітин [1]. Молекулярний механізм дії даного метаболіту реалізується при взаємодії з рецепторами вітаміну D (VDR) [2], які експресуються на різних клітинах, у тому числі імунологічних (макрофаги, дендритні клітини, Т-лімфоцити), а також на хондроцитах, синовіоцитах [4, 13, 16]. Доведено, що 1,25(OH)2D3 (кацьцитріол) моделює проліферацію T-лімфоцитів, пригнічує розвиток Т-лімфоцитів хелперів 17 (Th17), диференціювання дендритних клітин (DС), В-клітин, пригнічує продукцію Тh1-асоційованих цитокінів –(IL-2, If-γ, TNF-α), Th9 (IL-9) і Th22 (IL-22) та кістковостимулюючих молекул (СD-40, СD-80 і СD-86), які стимулюють продукцію Тh2-асоційованих протизапальних цитокінів (IL-3, IL-4, IL-5, IL-10) [7]. Припускають, що достатній рівень забезпеченості організму ВD призводить до переходу від прозапального до більш толерантного імунного статусу [9]. Саме імунорегуляторними ефектами кальцитріолу обумовлена актуальність вивчення забезпеченості ВD при багатьох патологічних станах, у тому числі автоімунних хворобах.

Результати аналізу даних вітчизняних та зарубіжних досліджень свідчать, що в більшості дітей з ЮІА наявні дефіцит або недостатність вітаміну D [14]. Дослідження, проведені в ДУ «Інститут ПАГ ім. акад. О.М. Лук’янової» за останнє десятиріччя, показали, що в переважної більшості хворих на ЮІА (82,6 %) відмічаються зниження забезпеченості вітаміном D, а дефіцит ВD (ДВD) діагностували в 39,1 % випадків (25ОНD нижче 20 нг/мл) і лише у 17,4 % хворих концентрація 25ОНD у сироватці крові була достатньою (у межах 30–50 нг/мл) [7].

Разом із тим результати існуючих досліджень щодо значимості низької забезпеченості ВD у дебюті ЮІА в активації автоімунного процесу, подальшому перебігу захворювання, ризику розвитку ускладнень і коморбідної патології та у ефективності терапії базисними та протизапальними препаратами на сьогодні є суперечливими. Актуальність також зберігають і питання щодо додаткового прийому препаратів ВD, його добових доз та тривалості курсів у хворих на ЮІА з урахуванням активності та перебігу захворювання, особливостей медикаментозної терапії, залежно від сезону року [10–12, 15].

Незважаючи на існуючі дослідження з визначення причин, що сприяють зниженню забезпеченості організму ВD, не всі тригерні фактори, які визначають розвиток недостатності або дефіциту даного вітаміну, особливо в дітей із ревматичними хворобами, на сьогодні доведені.

Для швидкої ідентифікації пацієнтів з ЮІА, які потребують визначення та моніторингу концентрацій ВD у сироватці крові, доцільними є оцінка значимості окремих факторів ризику дефіциту вітаміну D та створення опитувальника для застосування в практичній діяльності дитячих ревматологів, педіатрів і сімейних лікарів.

Мета: визначити фактори ризику зниження забезпеченості вітаміном D (ВD) у хворих на ювенільний ідіопатичний артрит і розробити опитувальник для швидкої ідентифікації пацієнтів, яким доцільно моніторувати концентрацію даного вітаміну в крові.

Матеріали та методи

Для вивчення тригерних факторів зниження забезпеченості ВD проведено клініко-лабораторне обстеження 78 дітей віком 2–17 років з ЮІА, які перебували на стаціонарному лікуванні в ДУ «Інститут ПАГ ім. акад. О.М. Лук’янової НАМН України», із них хлопчики становили 46,96 %, дівчатка — 53,0 %. Для верифікації діагнозу ЮІА використовувались загальновизнані критерії (ILAR, 2019). Середній вік дітей становив 11,3 ± 2,5 року, а середня тривалість хвороби — 3,5 ± 1,4 року. Усі хворі перебували в активному періоді хвороби (у 23 хворих визначений II–III ступінь активності, у 52 — І ступінь) й одержували медикаментозну терапію, що включала базисні препарати (метотрексат), нестероїдні протизапальні засоби (вольтарен, ібупрофен, мелоксикам), що отримували 15,4 % дітей, середня тривалість застосування ГК — 2,5 ± 1,5 року.

Для визначення можливих причин зниження забезпеченості організму вітаміном D дітей, хворих на ЮІА, використовували анкету, що включала детальне вивчення анамнестичних даних, результатів клінічного обстеження пацієнтів, зокрема особливу увагу звернено на загальновизнані чинники, які є предикторами розвитку ДВD (недостатнє перебування дитини в умовах природного освітлення та під прямим сонячним опроміненням, використання сонцезахисних засобів, систематичне використання закритого одягу, незбалансоване харчування, прийом препаратів, які погіршують метаболізм вітаміну D, ожиріння, хвороби шлунково-кишкового тракту (ШКТ), печінки, нирок, порушення процесів всмоктування) [8]. В анкеті враховували особливості перинатального анамнезу пацієнтів, наявність інфекційних та хронічних соматичних захворювань протягом життя, тривалість та особливості перебігу ЮІА, частоту загострень та тривалість стаціонарного лікування, дози і тривалість протизапальної та імуносупресивної терапії основного захворювання — глюкокортикоїдів (ГК), метотрексату, генно-інженерних імунобіологічних препаратів, особливості харчування (регулярність вживання молочних продуктів, риби, морепродуктів), неконтрольований прийом полівітамінів, препаратів риб’ячого жиру, кальцію, ВD.

Всім дітям визначалась концентрація 25OHD у сиворотці крові з використанням комерційних наборів Vitamin D3 — Skreeningkit (Швейцарія) відповідно до інструкції фірми-виробника.

Рівень забезпеченності оцінювали згідно з рекомендаціями експертів із країн Центральної Європи, якими у 2013 році прийняті граничні діагностичні рівні 25(OH)D у сироватці крові: рівень < 20 нг/мл відповідає дефіциту, 21–30 нг/мл — недостатності, 30–50 нг/мл — достатній концентрації вітаміну [4].

Отримані цифрові дані опрацьовані статистично за допомогою комп’ютерного пакета програм Microsoft Excel. Як кількісна міра ефекту при порівнянні відносних показників використовувався показник відношення шансів (ВШ) із 95% довірчим інтервалом, який дозволяє порівняти групи досліджуваних за частотою виявлення певного фактора ризику.

Порівняння даних проводилося за допомогою критеріїв χ2 Пірсона, χ2 Пірсона — Єйтса, точного критерію Фішера, що дозволяють оцінити значимість відмінностей у фактичній кількості якісних характеристик вибірки.

Було використано стандартизований критеріальний метод тестування, що має комплексну характеристику, що визначається його властивостями, процедурою вимірювання і процедурою шкалювання, а також чіткою регламентацією процедури та логістики (організації) процесу тестування.

Стандартизації тесту передувало пілотне тестування. Воно здійснювалось на репрезентативній вибірці з метою визначення параметрів тесту та уточнення процедур тестування. Тест, визначаючи індивідуальні результати, передбачає оцінювання взаємозв’язку даних результатів із попередньо встановленими критеріями. Процедура розроблення передбачає встановлення норм виконання через попереднє тестування дітей, для яких дані тести призначені.

Результати та обговорення

Аналіз результатів клініко-лабораторного обстеження показав, що в переважної більшості (84,6 %) хворих на ЮІА дітей спостерігалося зниження забезпеченості організму вітаміном D.

Проведений порівняльний аналіз впливу несприятливих ризик-факторів щодо зниження забезпеченості організму вітаміном D у дітей із концентраціями 25OHD у сироватці крові (табл. 1). Для цього обстежених пацієнтів розподілено на 2 групи: перша — мала на момент обстеження зниження концентрації 25OHD (n = 47 дітей), друга — 25OHD у межах 30–50 нг/мл (n = 31 дитина). Результати досліджень показали, що діти старшого віку та чоловічої статі мали більше відношення шансів на дефіцит ВD. Вік і стать, як відомо, характеризують значення, які асоціюються з ростовими стрибками, режимом дня, харчовими та сонцезахисними звичками.

При аналізі отриманих даних вірогідна різниця визначена за такими показниками: часті (більше 8 разів на рік) гострі респіраторні захворювання (ВШ = 0,18, 95% ДІ (0,04–0,8), р = 0,02), які потребували лікування антибактеріальними препаратами більше ніж вісім разів на рік (ВШ = 7,9, 95% ДІ (1,1–69,4), р = 0,05), що визначало тяжкість їх перебігу в дітей на імуносупресивній терапії.

За результатами проведених досліджень, частка дітей із дефіцитом ВD була статистично значима в групі пацієнтів, які мали загострення ЮІА протягом останніх 6 місяців (ВШ = 13,5, 95% ДІ (2,5–66,5), р = 0,001) та перебували на стаціонарному лікуванні з приводу загострення основного захворювання або супутньої патології (ВШ = 8,6, 95% ДІ (1,9–40,0), р = 0,005).

Кількість дітей, які отримували довготривалу ГК-терапію в анамнезі, вірогідно вища в групі з ДВD (р = 0,0002), а кількість дітей із дефіцитом ВD, які отримували ГК-терапію під час обстеження, вірогідно не відрізнялась від кількості хворих, які не отримували ГК, найімовірніше, тому, що дані пацієнти були в дебюті ЮІА, отримували ГК-терапію нетривалий час, що не встигало позначитись на метаболізмі кальцію та вітаміну D в організмі.

Діти, які перебували на свіжому повітрі під непрямим сонячним опроміненням менше двох годин протягом дня, мали більшу частоту ДВD (р ≤ 0,02). При цьому всі діти з нормальними концентраціями вітаміну проводили щоденно на вулиці більше двох годин (р ≤ 0,001).

Потенційний внесок дієти до постачання вітаміну D в організм є предметом дискусії, однак загальна думка полягає в тому, що складно отримати адекватні концентрації вітаміну D у сироватці крові в дітей за рахунок продуктів харчування. Близько 30,0 % осіб в усьому світі недостатньо отримують вітаміну D із продуктів харчування. В Україні понад 80,0 % населення мають нестачу вітаміну D, що несе потенційні ризики для кістково-м’язової тканини та серцево-судинної системи. Тому вже в 75 країнах світу діють програми обов’язкового збагачення мікроелементами борошна, олії та ін. В Україні фортифікація продуктів харчування вітаміном D, насамперед таких як олійно-жирові, молочні продукти, борошно, цукор, сіль, не має системної підтримки на державному рівні.

Взагалі не отримують щодня молоко (стакан/день) 54,8 % дітей із ДВD (ВШ = 6,1, 95% ДІ (1,1–32,4), р = 0,02). Діти, які щоденно вживають в їжу дві порції або більше молока, рідше були D-дефіцитними (ВШ = 0,07, 95% ДІ (0,02–0,37), р = 0,001).

Дефіцит ВD вірогідно частіше розвивався в дітей, які вживають рибу та морепродукти менше двох-трьох разів на тиждень (ВШ = 10,0, 95% ДІ (1,9–108,3), р = 0,05).

Значима статистична різниця між порівнювальними показниками встановлена за наявності в дитини з ДВD скарг на болі у суглобах, кістках, м’язах поза загостренням основної хвороби (ВШ = 8,7, 95% ДІ (3,4–101,2), р = 0,0004) та болів у спині (ВШ = 150, 95% ДІ (12,2–1836), р = 0,0001).

Значно частіше в дітей із ДВD відмічені також ознаки вегетативних порушень нервової системи (ВШ = 29,0, 95% ДІ (4,5–188,0), р = 0,0001).

На підставі визначення несприятливих факторів у дітей з ЮІА розроблений опитувальник, за допомогою якого можливо виявляти осіб, які мають високий ризик ДвD, що сигналізує про необхідність проведення їм лабораторного визначення та моніторингу концентрації вітаміну D в крові і своєчасного призначення препаратів ВD.

Наведений опитувальник (табл. 2) містить запитання, націлені на визначення факторів ризику виникнення дефіциту вітаміну D у дітей, що дозволяє відокремити групи пацієнтів для визначення концентрації ВD та подальшого її моніторування, що є необхідним у клінічній практиці дитячого ревматолога, сімейного лікаря та педіатра.

У результаті тестування в 46 хворих на ЮІА визначалась загальна кількість отриманих балів, та проведене їх пробне тестування. У дітей, які під час тестування отримали більше ніж 264 бали, лабораторно підтверджені недостатність або дефіцит вітаміну D. Отже, дану кількість балів можна вважати граничною для ідентифікації дітей, які підлягають обстеженню.

При цьому частка дітей, які набрали достатню (> 246) кількість балів, але на момент тестування пройшли лікувальний курс препаратами вітаміну D, мали достатній рівень вітаміну D у сироватці крові. Це свідчить про ефективність проведених лікувальних заходів та про те, що запропонований опитувальник не може бути використаним для діагностики недостатності або дефіциту ВD, а рекомендується лише для виявлення груп пацієнтів, які підлягають лабораторній діагностиці.

На основі розробленого опитувальника створено також електронну версію в онлайн-сервісі для проведення тестувань — Google Forms. Це частина офісного інструментарію Google Drive достатньо зручна і надає можливість дистанційного тестування пацієнтів. У результаті тестування надається можливість не лише переглянути результати по кожному респонденту окремо, але й визначити загальну статистику розподілу серед когорти опитаних. Сервіс формує таблицю у форматі Excel, в яку автоматично заносяться всі отримані результати анкетування, що значно полегшує статистичну обробку даних та звітність.

Анкетування є найбільш зручним, легкодоступним, швидким методом дослідження для проведення скринінгу під час профілактичних та диспансерних оглядів дітей. Наведений опитувальник дозволяє відокремити групи пацієнтів із ризиком недостатності або дефіциту вітаміну D для визначення в них концентрації 25ОНD та подальшого моніторування, що є корисним у клінічній практиці дитячого ревматолога, сімейного лікаря та педіатра і дозволяє вирішити питання необхідності призначення препаратів вітаміну D.

Висновки

1. У дітей з ЮІА необхідним є визначення наявності факторів ризику зниження забезпеченості організму вітаміном D для ідентифікації пацієнтів, які потребують дослідження концентрації 25OHD у сироватці крові з подальшим моніторуванням.

2. Розроблений опитувальник дозволяє зібрати інформацію, оцінити ризики розвитку недостатності вітаміну D та визначити базову когорту для проведення лабораторних досліджень. Тестування надає можливість дистанційного опитування пацієнта, перегляду результатів по кожному респонденту окремо і визначення загальної статистики розподілу дітей за рівнем забезпеченості вітаміном D серед когорти опитаних.

3. Використання опитувальника не може бути рекомендоване для діагностики недостатності або дефіциту ВD, а лише для відбору груп дітей, які потребують лабораторної ідентифікації ступеня забезпеченості організму вітаміном D.

4. Своєчасне призначення препаратів вітаміну D пацієнтам зі зниженим рівнем 25OHD у сироватці крові сприятиме підвищенню ефективності комплексного лікування ЮІА, профілактиці загострень основного захворювання і запобіганню розвитку коморбідних станів, пов’язаних із недостатнім забезпеченням організму вітаміном D.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів при підготовці даної статті.

Отримано/Received 27.08.2021

Рецензовано/Revised 13.09.2021

Прийнято до друку/Accepted 16.09.2021

Список литературы

No authors listed. Primary vitamin D deficiency in adults. DTB. 2006. 44(4). 25-29. doi: 10.1136/dtb.2006.44425.
Bruzzese V., Zullo A., Picchianti Diamanti A Vitamin D deficiency in patients with either rheumatic diseases or inflammatory bowel diseases on biologic therapy. Intern. Emerg. Med. 2016 Sep. 11(6). 803-807. doi: 10.1007/s11739-016-1415-9.
Chief Medical Officer. Vitamin D — Advice on supplements for at risk groups [letter]. Department of Health. 2012, 2 February. Available at: https://www.gov.uk/government/publications/vitamin-dadvice-on-supplements-for-at-risk-groups.
Head A.J., Myers L.K., Watsky M.A., Greenwell M.W., Barrow K.D., Michelson J.A., Carbone L.D. Bone mineral density and turnover in non-corticosteroid treated African American children with juvenile rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2006 May. 33(5). 1001-1003. PMID: 16652430.
Holick M.F. The vitamin D epidemic and its health conseguences. [text]. The Journal of Nutrition. 2005. 135(11). 2739-2748. PMID: 16251641. doi: 10.1093/jn/135.11.2739S.
NICE guidance [PH 56] Vitamin D: Increasing Supplement Use in At Risk Groups. (2014 November). Available at: https://www.nice.org.uk /guidance/ph56.
Omelchenko L.I., Nikolaenko V.B., Dudka I.V. Prevention of side effects of glucocorticoid therapy in children with rheumatic diseases [text]. Methodica instructiones. Kyiv, 2010. 1. 28. (in Ukrainian).
Povorozniuk V.V., Balatska N.I. Vitamin D deficiency in the population of Ukraine and risk factors for its development. Reproductive endocrinology. 2013. 5(13). 7-13. (in Ukrainian).
Povoroznyuk V.V., Reznichenko N.A., Maylyan E.A. Extraskeletal effects of vitamin D. Боль. Суставы. Позвоночник. 2014. 1(2). –19-25. (in Ukrainian).
Royal College of Paediatrics and Child Health. NICE guidance [NG34] Sunlight exposure: risks and benefits 2. Guide for Vitamin D in Childhood. 2013 October. Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/ng34 October, 2013.
Semin S.G., Volkova L.V., Moiseev A.B., Nikitina N.V. Prospects for studying the biological role of vitamin D. Pediatrija. 2012. 91(2). 122-131.
Спиричев И.Б. О биологических эффектах витамина D. Педиатрия. 2011. 90(6). 45-53.
The National Osteoporosis Society. Vitamin D and Bone Health: A practical clinical guideline for management in Children and Young People. NOS Guideline. 2015 June. Available at: https://nos.org.uk/media/2074/vitamin-d-and-bone-health-children.pdf.
Tiazhka O.V., Pochynok T.V., Balatska N.I. Vitamin D status in children aged 10–18 in Kyiv. Медицина транспорту України. 2012. 40. 76-78. (in Ukrainian).
Yankovskaya L.V. The modern view of the functions of vitamin D in the human body and the diseases associated with its deficit. Retsept. 2013. 2. 118-127.
Yu S., Cantorna M.T. The vitamin D receptor is required for iNKT cell development. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008, Apr 1. 105(13). 5207-5212. doi: 10.1073/pnas.0711558105.