Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

«Practical Oncology» Том 4, №2, 2021

Back to issue

Фахова школа «UkraineOncoGlobal-2021» — нові горизонти для діагностики й лікування онкологічних захворювань

Authors: Тетяна Чистик

Categories: Oncology

Sections: Specialist manual

print version

Із початку 2021 року Національний університет охорони здоров’я імені П.Л. Шупика, ГО «Українська асоціація медичної освіти», Міжнародний благодійний фонд «Видавництво «Сфера», журнал «Практична онкологія» за підтримки Видавничого дому «Заславський», газети «Новини медицини та фармації», медичного порталу http://www.mif-ua.com провели серію фахових шкіл з онлайн-трансляцією «UkraineOncoGlobal-2021», на яких розглядалися актуальні питання діагностики й терапії онкологічних захворювань. Пропонуємо до уваги читачів огляд найбільш цікавих доповідей, що були подані на цих заходах.
Модератор фахових школ «UkraineOncoGlobal-2021» доцент кафедри онкології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Олексій Сергійович Зотов у своїй доповіді «Протипухлинна медикаментозна терапія у XXI столітті: виклики часу і вектори розвитку. Медичний компаундинг в онкології» зазначив, що на рубежі тисячоліть стався потужний науковий і технологічний прорив у терапевтичній онкології. Про це свідчить подальше розширення номенклатури протипухлинних засобів, лавиноподібне збільшення кількості препаратів, що впливають на конкретні біологічні й генетичні мішені, попереднє визначення наявності й активності зазначених мішеней у пухлини для визначення чутливості до конкретного препарату, упровадження засобів біологічної терапії — нових видів імунотерапії, нових моноклональних антитіл. Також відбулося вдосконалення ад’ювантної й розширення показань до неоад’ювантної терапії, стали поєднуватися біологічні препарати, засоби ендокринної терапії й цитостатики, збільшилася кількість і різноманітність клінічних випробувань лікарських засобів I–III фази.
Однак науково-технічний прогрес, крім безперечних переваг, має і свої витрати. Перш за все це значна ресурсомісткість протипухлинних засобів, особливо імунобіологічних; висока вартість сучасних клінічних випробувань ефективності й безпеки нових лікарських засобів. Бажання виробників компенсувати витрати й отримати маржу призводить до неймовірно високої ціни інноваційних препаратів. «Персоналізація» супроводжується дробленням цільової когорти пацієнтів з очікуваною ефективністю лікування, а зростання ефективності нерідко пов’язане з ростом токсичних ефектів як для пацієнта, так і для персоналу. Зростаюча складність технологій використання лікарських засобів збільшує імовірність технічних помилок персоналу.
Медичний компаундинг в онкології підвищує безпеку й ефективність лікування, забезпечує більш доступну ціну на курс терапії, має зручну логістику. Для медичного персоналу компаундинг гарантує високу точність дозування діючих речовин відповідно до маси або площі поверхні тіла пацієнта, зменшення ймовірності помилки завдяки double-check, стандартизацію маркування готових препаратів, мінімізацію ризиків для медичного персоналу, економію часу, зменшення забруднення виробничого середовища.
У наступній своїй доповіді доц. О.С. Зотов розповів про сучасний стан проблеми дифузної непухлинної патології молочних залоз. Як відомо, мастопатія — це фіброзно-кістозна хвороба, що характеризується порушенням співвідношень епітеліального і сполучнотканинного компонентів, широким спектром проліферативних і регресивних змін тканин молочної залози. Термінологія мастопатії досі не визначена, тому вона має кілька назв — хвороба Шімельбуша, фіброзно-кістозна мастопатія, синдром передменструального напруження тощо. Також відсутня загальноприйнята теорія розвитку мастопатії, хоча в літературі згадується про її взаємозв’язки з прогестероном, естрогенами, пролактином, тиреоїдними гормонами. Крім того, відсутні методи ефективного лікування і їх доказове підтвердження. Ці проблеми неминуче спричинили питання: чи є мастопатія хворобою?
Але, незважаючи на ці питання, пов’язані з мастопатією, її вивчення триває. На сьогодні низка досліджень свідчать про ефективність застосування даназолу, тамоксифену й бромкриптину в терапії циклічної масталгії. Однак не існує рандомізованих контрольованих досліджень, які порівнюють ефективність цих засобів. Аналоги (агоністи) GnRH використовуються для зниження рівнів лютеїнізуючого і фолікулостимулюючого гормонів і естрадіолу і викликають фармакологічну менопаузу. Можливо, ефективними є препарати йоду і супозиторії з прогестероном. Лінолева кислота у формі олії вечірньої примули показала ефективність у 2 рандомізованих дослідженнях. Разом із тим кофеїн, вітаміни Е, В1, В6 не показали переваг у лікуванні. Медроксипрогестерону капронат і препарати прогестерону вивчені недостатньо. Нестероїдні протизапальні препарати використовуються жінками для полегшення симптомів масталгії, однак рандомізованих контрольованих досліджень користі їх застосування немає.
При циклічній масталгії доведену ефективність і безпеку мають препарати прутняка, які зменшують біль і дискомфорт у пацієнток із циклічною мастопатією, що дозволяє їх розглядати як препарати першої лінії. У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (Schellenberg R., 2012) за участю 162 жінок із передменструальним синдромом було показано, що префемін 20 мг, який призначається протягом 3 місяців, значно полегшує симптоми передменструального синдрому.
Окремо доц. О.С. Зотов зупинився на рідкісних станах у клінічній мамології. Зернистоклітинна пухлина — рідкісна доброякісна пухлина. Про її злоякісність повідомляється в 1–2 % випадків. Уперше вона була виділена в 1925 році радянським патологоанатомом А.І. Абрикосовим, який на підставі випадків розвитку пухлини в поперечносмугастих м’язах язика і схожості пухлинних клітин з ембріональними міобластомами припустив, що вона має м’язове походження.
Надалі на підставі результатів ферментних забарвлень у низці робіт з’явилася гіпотеза, що зернисті клітини пухлини беруть свій початок з оболонки нерва. У 1970 році J.C. Garancis припустив, що зернисті клітини являють собою різновид шваннівських клітин із лізосомальним дефектом, у яких залишкові тільця вторинних лізосом накопичують глікоген, що розпався. Це припущення підтверджується й іншими вченими, які виявили в клітинах пухлин протеїн S-100 і мієлін.
На основі опису позитивної реакції цитоплазматичних гранул зернистоклітинних пухлин на антитіла до лізосомального глікопротеїну СD68, що використовується як маркер макрофагів, була висунута теорія про їх зв’язки з недиференційованою мезенхімою, тобто про гістіоцитарне походження пухлини.
Лікування зернистоклітинної пухлини полягає в її широкому хірургічному видаленні. Променева терапія неефективна. У рідкісних випадках доброякісні зернистоклітинні пухлини регресують спонтанно (частково або повністю) без рубцювання.
У доповіді про терапію гормонопозитивного раку молочної залози залежно від менопаузального статусу доц. О.С. Зотов зазначив, що оваріальна супресія (ОС) здійснюється променевим вимиканням яєчників, оваріектомією, агоністами ЛГРГ. У рандомізованому клінічному дослідженні III фази ASTRRA оцінювалася роль додавання ОС до ад’ювантної терапії тамоксифеном у молодих жінок з ГР+ РМЗ та індукованою ад’ювантною хіміотерапією (АХТ) пременопаузою або відновленою менструальною функцією.
У програму ASTRRA включали тільки пацієнток після ад’ювантної хіміотерапії (тобто з високим ризиком рецидиву); 1293 пацієнтки були рандомізовані, 1282 отримували лікування за протоколом. Тамоксифен призначали терміном на 5 років, в експериментальній групі додавали ОС протягом перших 2 років терапії.
При медіані спостереження 63 місяці 5-річна безрецидивна виживаність становила 91,1 % у групі тамоксифену + ОС і 87,5 % — у групі монотерапії тамоксифеном; 5-річна загальна виживаність становила 99,4 % у групі тамоксифену + ОС і 97,8 % — у групі монотерапії тамоксифеном. Дослідники дійшли висновку, що додавання ОС до тамоксифену вірогідно збільшує 5-річну безрецидивну й загальну виживаність.
В об’єднаному аналізі 4096 пацієнток, які брали участь у дослідженнях SOFT/TEXT, ступінь відмінностей між вивченими режимами ЕТ значно залежав від вихідного ризику розвитку рецидиву. При поділі на групи залежно від вихідного ризику віддаленого рецидиву враховували вік (з інтервалом 5 років), кількість уражених регіонарних лімфатичних вузлів (0; 1–3; ≥ 4), розмір первинної пухлини (≤ 2 см; > 2 см), експресію рецепторів естрогенів, отримання ад’ювантної хіміотерапії. У хворих із високим ризиком застосування екземестану на тлі ОС порівняно з тамоксифеном + ОС або монотерапією тамоксифеном збільшувало 8-річну виживаність без віддалених рецидивів на 10–15 %. У пацієнток проміжного ризику, більшість із яких отримували ад’ювантну хіміотерапію, відмінності становили 4–5 %. У хворих із низьким ризиком рецидиву потенційний ефект додавання ОС порівняно з монотерапією може бути мінімальним, тому що навіть у групі монотерапії тамоксифеном 8-річна виживаність без віддалених рецидивів перевищила 97 %.
Довгострокові дані показують, що ОС у поєднанні з інгібіторами ароматази або тамоксифеном може зменшити рецидиви порівняно з одним тамоксифеном у пацієнток у пременопаузі з РМЗ на ранній стадії. Більшість експертів вважають основними факторами, які вимагають ОС: метастази у 2 і більше регіонарні лімфатичні вузли, вік понад 35 років, високий ступінь злоякісності пухлини, несприятливі генні сигнатури.
Окрема доповідь О.С. Зотова була присвячена післяопераційним ускладненням при радикальній хірургії раку молочної залози. До частих ускладнень радикальної хірургії РМЗ належать хронічний больовий синдром, гематоми, сероми, ранова інфекція. Рідше зустрічається хвороба Цушка (хронічний рецидивний періареолярний абсцес), хвороба Мондора (тромбофлебіт торакоепігастральної підшкірної вени), плечова плексопатія, пневмоторакс, венозний тромбоз. При оперативних втручаннях можлива поява дефектів шкірних клаптів у пацієнток із товстим шаром підшкірної клітковини, який часто стає депо сером, полем мацерації шкіри і вторинної інфекції.
При органозберігаючих операціях до післяопераційних ускладнень належать фіброз, лімфедема, хронічний рецидивуючий целюліт, ангіосаркома при використанні променевої терапії. При втручанні на аксилярній ділянці можуть виникнути пошкодження анатомічних структур, лімфедема верхньої кінцівки, рубцевий інфільтрат пахвової ділянки, лімфорея з грудної лімфатичної протоки.
Ранові інфекції найчастіше викликаються стафілококами. Куріння в 4 рази збільшує ризик ранової інфекції, що пов’язано з порушенням мікроциркуляції в шкірі. При підвищеному ризику призначення антибактеріальних препаратів (цефалоспорини, захищені пеніциліни) на 40 % зменшує ризик розвитку інфекції. Венозна тромбоемболія виникає, як правило, через 2 тижні після операції. Користь її системної профілактики не доведена, рекомендується носіння компресійних панчіх. Підшкірні сероми можуть інфікуватися й викликати тривале загоєння рани, збільшувати терміни перебування в стаціонарі й витрати на лікування. Вони затримують проведення реабілітаційних заходів і ад’ювантної терапії, а отже, знижують економічну ефективність лікування і якість життя пацієнтів.
Оновлені рекомендації з метастатичного раку грудної залози АВС V навів завідувач відділення хіміотерапії  КНП ЛОР «Львівський онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр» Ярослав Васильович Шпарик.
На конференції АВС було розглянуто питання про застосування шкал значимості нових методів лікування. Експерти рекомендували використовувати об’єктивні шкали, такі як ESMO-MCBS або структури значень ASCO, щоб оцінити реальні переваги нового методу лікування й допомогти визначити пріоритети у фінансуванні, особливо в країнах з обмеженими ресурсами. Так, наприклад, якщо медіана загальної виживаності при стандартному лікуванні понад 24 місяці, то оцінка 4 за шкалою ESMO-MCBS буде виставлятися при HR ≤ 0,70 і покращанні ≥ 9 місяців, а також при покращанні 5-річної виживаності ≥ 10 %. Оцінці 3 відповідає HR ≤ 0,70 і покращання ≥ 6 і < 9 місяців, оцінці 2 — HR ≤ 0,70 і покращання ≥ 4 і < 6 місяців або HR > 0,70–0,75 і покращання ≥ 4 місяці. Оцінка 1 відповідає HR > 0,75 або покращанню менше від 4 місяців. Підвищувати оцінку на рівень 1 слід тоді, коли доведено покращання якості життя і/або менше токсичності 3–4-го ступеня, що впливає на щоденне самопочуття. Якщо на кривій виживання є довгострокове плато і перевага загальної виживаності продовжує спостерігатися на рівні 7 років, також оцініть за формою 1 (терапія з потенціалом вилікування) і поставте обидві оцінки, тобто А/4.
Новим положенням консенсусу є те, що при виборі способу лікування поширеного раку грудної залози необхідно враховувати HR і HER2 статус, а також спадковий ВRCA статус; дослідження PIKЗСА у HR-позитивних і PD-L1, якщо можливе застосування таргетної терапії; попередні методи лікування і їх токсичність, тривалість ремісій; пухлинне навантаження (визначається як кількість і локалізація метастазів); біологічний вік, загальний стан, супутні захворювання (включно з дисфункцією органів). Також важливу роль відіграє менопаузальний статус для ендокринної терапії; необхідність швидкого контролю захворювання/симптомів; соціально-економічні й психологічні фактори; доступні методи лікування в країні проживання пацієнта; власні уподобання пацієнта. Згідно з висновком експертів, це положення консенсусу оцінено як А, і за нього проголосували 95 % осіб.
Крім того, у рекомендаціях підкреслюється, що вік пацієнтки не повинен бути єдиною причиною відмови від застосування ефективної терапії в пацієнтів літнього віку і надмірного лікування в молодих пацієнтів. Вік сам по собі не повинен визначати інтенсивність лікування (рівень доказовості I/А, проголосували 96 % експертів).
Якщо статус пухлини змінюється і результати дослідження її біології при метастатичному ураженні відрізняються від результатів для первинної пухлини, експерти рекомендують розглянути можливість використання таргетної терапії (ЕТ і/або анти-НЕR2-терапія) за наявності позитивних рецепторів, принаймні після однієї біопсії, незалежно від терміну її використання (рівень доказовості В, проголосували 87 % експертів).
Також слід зазначити, що змінилося визначення вісцерального кризу. Відповідно до положення консенсусу, вісцеральний криз — це тяжка дисфункція органів, оцінювана за ознаками й симптомами, даними лабораторних досліджень і швидкістю прогресування захворювання. Вісцеральний криз не просто означає наявність вісцеральних метастазів, а передбачає компрометацію важливих органів, що має клінічні показання для якомога більш швидкого початку ефективної терапії. Наприклад, при вісцеральному кризі печінки виявляється стрімке зростання білірубіну > 1,5 × ВМН за відсутності синдрому Жильбера або обструкції жовчних шляхів. Легеневий вісцеральний криз характеризується швидко наростаючою задишкою в стані спокою, яка не полегшується дренуванням плеврального випоту.
Також у рамках консенсусу було прийнято нове положення про призначення інгібіторів СDК 4/6. Препарат інгібітору СDК 4/6 у комбінації з ЕТ є стандартною терапією пацієнтів з ER-позитивним/НER2-негативним поширеним РМЗ, оскільки його застосування дозволяє досягти значного збільшення виживаності без прогресування, помітного підвищення загальної виживаності й підтримки або покращання якості життя.
Інгібітор СDК 4/6 можна комбінувати з інгібіторами ароматази або з фульвестрантом у першій чи другій лінії лікування поширеного раку молочної залози, що виник de novo або рецидивував, а також у випадках розвитку первинної або вторинної резистентності (визначається відповідно до настанов із менеджменту поширеного РМЗ). Ця рекомендація стосується жінок у постменопаузі, жінок у пременопаузі в комбінації з агоністом ЛГРГ, і чоловіків, бажано в комбінації з агоністом ЛГРГ (висновок експертів I/А, проголосували 97 % осіб).
Крім того, оцінки ESMO-MCBS стосовно ефективності використання інгібітору СDК 4/6 у комбінації з ЕТ для лікування пацієнтів з поширеним РМЗ різняться залежно від умов та використаних препаратів як у першій, так і в другій лінії терапії. 
Ще одна доповідь к.м.н. Я.В. Шпарика була присвячена лікуванню BCRAm раку молочної залози. 
Близько 60–80 % хворих із зародковими мутаціями BCRA1 хворіють на тричі негативний РМЗ, понад 75 % хворих із зародковими мутаціями BCRA2 хворіють на РМЗ, який може бути класифікований як люмінальний А або люмінальний В. Популяція пацієнток з BCRAm-асоційованим РМЗ має більш агресивні клініко-патологічні характеристики. 
ESO-ESMO АВС 5 рекомендують при виборі лікування брати до уваги такі фактори, як статус рецепторів HR і HER2, статус гермінальних мутацій BRCA, PIK ЗCА при HR-позитивному і PD-L1 при тричі негативному РМЗ, якщо доступні таргетні методи лікування. Також повинні бути враховані попередні методи лікування і їх токсичність, час без прогресування або захворювання, пухлинний тягар (визначається як кількість і місце метастазів), біологічний вік, функціональний статус, супутні захворювання, статус менопаузи, необхідність швидкого контролю захворювання/симптомів, соціально-економічні й психологічні чинники, доступні методи лікування в країні й переваги пацієнта.
У лікуванні раку молочної залози новим напрямком можуть стати інгібітори PARP, про що свідчать результати клінічного дослідження 3-ї фази OlympiAD. При порівнянні зі стандартними режимами хіміотерапії таргетна терапія олапарибом знижувала ризик прогресування захворювання у хворих на метастатичний BRCA-асоційований РМЗ на 42 % (3 місяці).
У цьому дослідженні взяли участь 302 хворі на метастатичний BRCA-асоційований РМЗ. Статус пухлини міг бути як гормонопозитивним, так і потрійним негативним. Хворі на HER2-позитивний РМЗ не брали участі в дослідженні. Усі пацієнтки отримали не більше від 2 ліній хіміотерапії або гормональну терапію з приводу метастатичного процесу. Учасниці були рандомізовані у співвідношенні 2 : 1 на 2 групи, одна з яких перебувала на терапії олапарибом (300 мг 2 рази/добу), а друга отримувала режими стандартної хіміотерапії, обраної на розсуд дослідника (капецитабін, або вінорельбін, або ерибулін). Лікування тривало до прогресування захворювання або розвитку ознак непереносимої токсичності. Основним критерієм ефективності був показник виживаності без прогресування.
Відповідно до отриманих результатів при медіані спостереження 14 міс. ризик прогресування захворювання в групі олапарибу був на 42 % нижче, ніж у групі хіміотерапії. Медіана виживаності без прогресування (ВБП) виявилася значно вищою у групі хворих, які отримували олапариб (7,0 і 4,2 міс. відповідно). Час до повторного прогресування захворювання був також вищим у групі досліджуваного препарату. Частота об’єктивної відповіді становила 59,9 % у групі олапарибу і 28,8 % у групі хіміотерапії.
Дослідники зробили висновок про те, що порівняно зі стандартними режимами хіміотерапії монотерапія олапарибом сприяє статистично й клінічно значимому збільшенню ВБП у хворих на HER2-негативний метастатичний BRCA-асоційований РМЗ. Профіль безпеки препарату відповідав результатам раніше проведених досліджень.
У наступній доповіді к.м.н. Я.В. Шпарик розповів про нові методи лікування гормонозалежних пухлин. Станом на початок 2017 року стало зрозуміло, що ефективність чистої гормонотерапії в паліативному режимі досягла плато на рівні 10–14 місяців ВБП хвороби. Перспективу покращання ефекту гормонотерапії вбачають у застосуванні таргетних засобів різних груп у комбінації з гормонотерапією. Палбоцикліб являє собою таргетний препарат, що вибірково інгібує циклінзалежні кінази CDK4 і 6, що призводить до відновлення контролю клітинного циклу й блокади проліферації пухлинних клітин у хворих на естроген-позитивний/HER2-негативний рак молочної залози. У дослідженні 2-ї фази PALOMA-1 у хворих на естроген-позитивний/HER2-негативний поширений РМЗ, які отримували комбінацію палбоциклібу з летрозолом, медіана ВБП була вищою порівняно з пацієнтами, які отримували тільки летрозол (20,2 і 10,2 міс. відповідно). Ефективність комбінованої терапії в цілому супроводжувалася задовільною переносимістю препаратів. Отримані результати стали підставою для схвалення даної комбінації Управлінням з контролю над якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA).
Метою проведення рандомізованого подвійного сліпого дослідження 3-ї фази PALOMA-2 стало підтвердження отриманих результатів. У цьому дослідженні взяли участь 666 жінок, які перебували в постменопаузі й не отримували раніше системної терапії з приводу поширеного РМЗ. Усі учасниці дослідження були рандомізовані у співвідношенні 2 : 1 на 2 групи, одна з яких отримувала палбоцикліб (125 мг/день перорально протягом 3 тижнів, 1 тиждень перерви) + летрозол (2,5 мг/день постійно), а друга — плацебо + летрозол в аналогічному режимі. Лікування тривало до прогресування захворювання, відмови пацієнтки від участі в дослідженні або її смерті. За результатами даного дослідження медіана ВБП становила 24,8 міс. (палбоцикліб + летрозол ) і 14,5 міс. (плацебо + летрозол) відповідно.
У дослідженні PALOMA-3 компаньйоном для палбоциклібу був обраний фулвестрант у дозі 500 мг як один із найактивніших препаратів при метастатичному РМЗ (мРМЗ). У рандомізоване подвійне сліпе дослідження 3-ї фази PALOMA-3 була включена 521 пацієнтка з естроген-позитивним + HER2-негативним мРМЗ, у яких прогресування настало на тлі або раніше ніж через 12 місяців після завершення ад’ювантної гормонотерапії або на тлі першої лінії гормонотерапії мРМЗ, тобто комбінація вивчалася і в першій, і в другій лініях гормонотерапії. Комбінація фулвестранту й палбоциклібу виявилася вдвічі більш ефективною і в підгрупі хворих в першій лінії терапії, і в другій лінії терапії. У хворих, які раніше не отримували лікувальну гормонотерапію, ВБП становила 9,5 проти 5,4 місяця; у хворих, які раніше отримали першу лінію терапії, перевага також зберігалася: 9,9 проти 4,2 місяця.
З доповіддю «Мультимодальна візуалізація вогнища в молочній залозі: аналіз клінічних випадків» виступила лікар-рентгенолог Ганна Олександрівна Галішина (спеціалізований мамологічний центр, м. Київ). До основних методів діагностики захворювань молочної залози належать рентгенівська мамографія, ультразвукова мамографія, магнітно-резонансна мамографія, інтервенційні втручання під контролем променевих методів. Мамографічний скринінг у жінок вікового періоду 40–50 років показаний у групі підвищеного ризику захворювання на РМЗ із періодичністю 1 раз на рік. За інших обставин достатнім є обстеження 1 раз на 2 роки. Щорічна рентгенівська мамографія показана жінкам, старшим за 50 років.
УЗД — корисне доповнення до рентгенівської мамографії в жінок із високою щільністю грудної залози й наявністю імплантів. У разі виявлення при пальпації об’ємного новоутворення в грудній залозі в жінок, молодших за 35 років, на першому етапі променевого обстеження показане УЗД.
Щодо обстеження і вибору методу NCCN дає такі рекомендації: скринінг у безсимптомних пацієнтів (залежно від ризику й віку), утворення, що пальпуються (визначальний вік 30 років), виділення із соска (при патологічних — 30 років, при фізіологічних — 40 років), асиметрії (визначальний вік — 30 років), зміни шкіри (мамографія + УЗД), біль (локальний — від 30 років), аксилярні лімфатичні вузли (виключити системні захворювання), імпланти (BIA-ALCI), чоловіки. За наявності мутації BCRA NCCN рекомендує: з 18 років проявити настороженість, із 25 років — клінічне обстеження кожні 6–12 місяців, магнітно-резонансна мамографія/мамографія кожні 12 місяців, із 30 років — магнітно-резонансна мамографія + мамографія індивідуально. 
Мамографія — це науково доведена ефективність для скринінгу. Використовується для діагностики доклінічного раку, що проявився тільки кальцинатами, множинного процесу, стереотаксичної біопсії об’єкта, оцінки ефективності неоад’ювантного лікування. Перевагами УЗД є безпека, диференціальна діагностика додаткових утворень, обстеження вагітних і в період лактації, інтервенційні втручання, у тому числі їх обґрунтування, можливість обстеження всіх груп лімфатичних вузлів, оцінка стану імплантів, приховані або рентгеннегативні раки в жінок 25–40 років при високощільній залозі.
МРТ призначають кандидатам на органозберігаюче хірургічне втручання при мультицентричних ураженнях, для діагностики рецидиву в зоні післяопераційного рубця, оцінки результатів неоад’ювантної хіміотерапії, скринінгу жінок із високим ризиком розвитку РМЗ, оцінки молочних залоз і стану імлантів після аугментації.
Доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри онкології та дитячої онкології ХМАПО Олександр Сергійович Дудніченко виступив з доповіддю «Ад’ювантна терапія молочної залози: як покращити результати». Ад’ювантна системна терапія — це терапія мікрометастазів, що могли бути залишені або були поширені, але не можуть бути ідентифіковані при візуалізаційних тестах. При раку молочної залози препаратами для системної ад’ювантної терапії є цитостатики, гормональні, таргетні, ангіогенні препарати, TOR-кінази, PARP-інгібітори. Ад’ювантна хіміотерапія ефективна не в усіх пацієнтів, що вимагає ретельного відбору на АХТ. З цією метою необхідне визначення стадії пухлини за системою TNM, біологічного підтипу пухлини, а також віку пацієнтки (репродуктивний, перименопауза, постменопауза).
Показаннями до АХТ є повне вилікування, ерадикація мікрометастазів, підвищення загальної і безрецидивної виживаності, зниження щорічного ризику рецидиву. До прогностичних маркерів РМЗ, що підвищують ризик рецидиву, належать пахвові лімфатичні вузли, гістологічний тип, ступінь диференціації і розмір пухлини, вік пацієнта, лімфоваскулярна інвазія, ER/PR-гормональний рецепторний статус, HER2/neu статус, індекс проліферації Кі-67. Інтелектуальні маркери, що забезпечують виграш від терапії, — ER/PR-гормональний рецепторний статус і HER2/neu статус.
Для відбору пацієнток на АХТ необхідний точний імуногістохімічний аналіз з метою визначення молекулярного підтипу РМЗ з низьким і проміжним ризиком рецидиву. Вибір АХТ повинен бути зроблений на основі біології пухлини й характеристики пацієнта. При люмінальному раку А призначається тільки гормонотерапія, люмінальному раку В (HER2-негативний) — у більшості випадків хіміотерапія і гормонотерапія, люмінальному В (HER2-позитивний) — хіміотерапія, анти-HER2-терапія і гормонотерапія, HER2-позитивному (нелюмінальному) — хіміотерапія і анти-HER2-терапія, потрійному негативному (протоковому) — хіміотерапія із включенням антрациклінів і таксанів.
АХТ істотно знижує ризик рецидиву й смерті серед пацієнтів з операбельним РМЗ, особливо при послідовному використанні антрациклін-індукованих таксанових режимів. У дослідженні Е1199 порівнювали паклітаксел і доцетаксел, а також режим їх уведення — кожні 3 тижні й щотижня, використовуючи 2 × 2 дизайн в ад’ювантній терапії РМЗ II і III стадій. Спочатку послідовне щотижневе застосування 12 курсів паклітакселу 80 мг/м2 після 4 циклів доксорубіцину й циклофосфаміду кожні 3 тижні значимо покращувало показники безрецидивної і загальної виживаності порівняно з 4 курсами паклітакселу (175 мг/м2 кожні 3 тижні). Проте не було відзначено відмінностей при порівнянні типів таксанів (паклітаксел і доцетаксел).
За 10-річний період спостереження після встановлення діагнозу була зібрана інформація про виникнення пізнього рецидиву захворювання (понад 5 років), що зазвичай спостерігається при гормон-рецептор-позитивних пухлинах, яка служить свого роду еталоном для прийняття рішень і мультипараметричних аналізів. Хіміотерапія АС × 4 з подальшим переходом на щотижневий паклітаксел асоціювалася зі значним покращанням показника безрецидивної виживаності, хоча покращання було менш значуще, ніж результат, отриманий при першому аналізі.
Порівняльна характеристика селективних модуляторів рецепторів естрогену в ендокринній терапії РМЗ стала темою доповіді клінічного онколога М.В. Брайцари. Згідно з даними низки досліджень, селективні модулятори рецепторів естрогену позитивно впливають на ліпідний профіль сироватки. Можливим механізмом даного ефекту є частковий агоністичний вплив і пряме блокування одного зі шляхів біосинтезу холестерину. У дослідженні M. Kusama et al. вивчався вплив тореміфену й тамоксифену на ліпідний профіль сироватки. Рівні загального холестерину, ліпопротеїдів низької щільності, ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцеридів вимірювалися до початку дослідження, через 3, 6 і 12 місяців.
Результати дослідження продемонстрували схожий вплив тореміфену й тамоксифену на рівень загального холестерину у вигляді його зниження. Впливи ж на рівні тригліцеридів і ЛПВЩ були протилежними з перевагою тореміфену перед тамоксифеном (знижував тригліцериди й підвищував протективні ЛПВЩ).
Про розширення можливостей ініціальної гормонотерапії раку молочної залози розповів завідувач хірургічним відділенням Київського міського онкологічного центру Микола Федорович Анікусько. Синонімами терміна «ініціальна гормонотерапія» є «неоад’ювантна гормонотерапія» і «неоад’ювантна ендокринотерапія» (НЕТ). НЕТ застосовується для переведення неоперабельної пухлини в операбельну, виконання органозберігаючих операцій і поліпшення косметичного ефекту. Вона необхідна для визначення пацієнток із низьким ризиком рецидиву на підставі патологічної відповіді й індексу проліферації (РСR, RCBO-1, Ki-67), пацієнток із високим ризиком рецидиву та оцінки внутрішньопухлинних молекулярних маркерів.
Внутрішньопухлинні молекулярні маркери — важливі прогностичні фактори, що впливають на всі аспекти ведення пацієнток із раком молочної залози. До них належать експресія білків естрогенових і прогестеронових рецепторів, які визначаються імуногістохімічним способом, ампліфікація генів HER2/neu FISH, експресія генів Oncotype Dx, Mammaprint, BCI, PAM 50, а також профіль мутацій — ESP1m, PIK3CA, FoundationnOne і CDx.
Ініціальна гормонотерапія (ендокринотерапія) має такі ж підходи й цілі, як і неоад’ювантна хіміотерапія. На тлі застосування НЕТ частка осіб, які досягли повної морфологічної відповіді рCR, значимо нижча, ніж на хіміотерапії, а відсоток виживання корелює з клінічною відповіддю. Для визначення предиктивної відповіді на терапію необхідне раннє дослідження індексу проліферації Ki-67.
Предикторна роль Ki-67 при призначенні гормональної терапії була показана в дослідженні IMPACT. У ньому порівнювалася ефективність неоад’ювантної терапії анастрозолом, тамоксифеном і комбінацією анастрозол + тамоксифен. Було показано, що анастрозол демонструє перевагу перед тамоксифеном щодо супресії Ki-67 і виживання без прогресування. Отже, оцінка Ki-67 після 2-тижневого прийому анастрозолу дозволяє прогнозувати ефективність терапії: чим швидше знижується Ki-67, тим краща відповідь на терапію і нижчий ризик прогресування.
У дослідженні, проведеному Dowsett et al. (2007), було показано, що Ki-67 є фармакодинамічним маркером для лікування пацієнтів у неоад’ювантному режимі. У ньому взяли участь 330 пацієнток, які протягом двох тижнів отримували інгібітори ароматази або тамоксифен. Було продемонстровано більше зниження Ki-67 у групі інгібітору ароматази — 76 % випадків, у групі тамоксифену — 60 %. При тривалій терапії ці показники становили 82 і 62 % відповідно. Надалі, залежно від рівня зниження Ki-67, усі пацієнтки були розподілені на 3 групи, кожна з яких мала різний прогноз виживання й потребувала різних методів терапії.
Новою стратегією в неоад’ювантній ендокринотерапії є можливість комбінування гормональних препаратів з інгібіторами циклінзалежних кіназ 4 і 6. Її ефективність підтверджена в дослідженні neoMONARCH, у якому було виявлено, що комбінація анастрозолу й абемациклібу на 30–40 % збільшує відповідь на терапію.
Для лікування РМЗ у жінок у пременопаузі використовують два препарати — тамоксифен і тореміфен. Тореміфен (Фарестон®, Orion Corporation, Фінляндія) є похідним тамоксифену, у молекулу якого внесений атом хлору, що визначив більш високий профіль безпеки й кращу переносимість лікування.
У 2010 році D. Jaime et al. були опубліковані результати дослідження NAFTA, у якому порівнювалася ефективність тореміфену (60 мг) і тамоксифену (20 мг), що призначалися щодня протягом 5 років як ад’ювантна терапія з включенням 1813 жінок у пери- або постменопаузальному періоді з інвазивним гормон-рецептор-позитивним первинним РМЗ. Показники 5-річної безрецидивної виживаності в групах тамоксифену й тореміфену не мали відмінностей і становили 91,2 %. Показники 5-річної загальної виживаності в групах тамоксифену й тореміфену — 92,7 і 93,7 % відповідно.
У дослідженні IBCSG 12-93 порівнювалися 3 ад’ювантних режими: 4 курси хіміотерапії (доксорубіцин або епірубіцин + циклофосфамід) і гормонального препарату одночасно, послідовно або як монотерапії. У дослідженні IBCSG Trial 14-93 порівнювали 2 режими (циклофосфамід 4 курси і далі режим CMF 3 курси) з 16-тижневою перервою між курсами і без такої. Загальний аналіз даних цих досліджень (n = 1035) показав подібні результати 5-річного виживання без ознак захворювання: 72 % для тореміфену, 69 % для тамоксифену; загальна виживаність становила 85 % для тореміфену, 81 % — для тамоксифену. У пацієнток з ЕР-позитивним РМЗ (n = 773) на тлі тореміфену 5-річна виживаність без ознак захворювання становила 76 % (72 % для тамоксифену), а 5-річна загальна виживаність — 90 і 86 % відповідно.
Тему органозберігаючої онкопластичної хірургії раку молочної залози висвітлив завідувач Центру сучасної мамології LISOD Андрій Валентинович Жигулін. Онкопластична хірургія молочної залози — це стратегія, що має на меті мінімізацію деформації молочної залози (досягнення максимально естетичного результату) після онкологічної операції і використовує принципи пластичної і реконструктивної хірургії. Для адекватного онкологічного обсягу видалення пухлини потрібні планування розрізів шкіри й висічення паренхіми з використанням принципів мамопластики і мастопексії; ремоделювання залози після адекватного видалення пухлини; централізація сосково-ареолярного комплексу; відновлення контралатеральної симетрії.
Оптимальне лікування РМЗ можливе лише в умовах спеціалізованого мамологічного центру, організованого згідно зі стандартами EUSOMA та мультидисциплінарним підходом. Відповідно до локалізації пухлини й кровопостачання з молочної залози й оточуючих тканин можливе формування шкірно-паренхіматозних клаптів, що ефективно закривають дефекти після видалення пухлин. Чим більшою кількістю технік володіє хірург, тим кращі онкологічні, естетичні й функціональні результати його операцій.
Вплив вітаміну D на канцерогенез раку молочної залози розглядався в доповіді завідувачки відділенням онкології Національного інституту хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова Юлії Ігорівни Зайвелєвої (у співавторстві з клінічним онкологом М.В. Павлушенко). Встановлено, що жінки з найвищим рівнем вітаміну D демонструють значне зниження ризику РМЗ, а збільшення рівня 25(ОН)D у плазмі крові на 1 нг/мл призводить до зниження ризику виникнення РМЗ на 16 %.
У перехресному дослідженні G. Janbabai et al. (2016) за участю 200 пацієнток із РМЗ було показано, що низький рівень сироваткового вітаміну D корелює з несприятливими клініко-патологічними прогностичними факторами, а саме: пізня стадія (ІІІВ, ІІІС і ІV), великий розмір пухлини, ураження лімфатичних вузлів незалежно від менструального статусу на момент встановлення діагнозу. Було виявлено, що взаємозв’язок між дефіцитом вітаміну D і стадією захворювання й ураженням лімфатичних вузлів існує лише в пацієнток у постменопаузі. Щодо рецепторів стероїдних гормонів і статусу HER2/neu, найнижчий рівень вітаміну D спостерігається при ER і HER2/neu-негативних пухлинах, у жінок у пременопаузі — 19,7 і 19,85 % відповідно.
У проспективному когортному дослідженні H. Maalmi et al. (2014) було встановлено, що рівень сироваткового вітаміну D понад 30 нг/мл корелює зі зниженням смертності від раку молочної залози. Також його застосування в поєднанні з інгібіторами ароматази (Qamar J. et al., 2010) запобігає розвитку артралгій, викликаних ІА.
Юлія Ігорівна Зайвелєва, завідувачка відділенням онкології Національного інституту хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова, виступила з доповіддю «Нейроендокринні пухлини: сучасний стан проблеми. Роль інгібіторів m-TOR у лікуванні». Нейроендокринні пухлини (НЕП) — це новоутворення з клітин дифузної нейроендокринної системи (АPUD-системи). АPUD-система — складова ендокринної системи організму, представлена розсіяними в різних органах ендокринними клітинами (апудоцитами), що продукують грандулярні гормони (пептиди, за винятком кальцитріолу). АPUD-клітини синтезують і виділяють структурно споріднені пептиди й біоаміни, які шляхом декарбоксилювання перетворюються в нейромедіатори й гормони.
Унаслідок гормональної активності НЕП може виникати карциноїдний синдром, який клінічно проявляється припливами (90 %), діареєю (70 %), болем у животі (40 %), ураженням серцевих клапанів (40–50 %), телеангіектазіями (25 %), задишкою (15 %), пелагрою (5 %) тощо. Карциноїдний криз — смертельно небезпечне ускладнення карциноїдного синдрому внаслідок гіперсекреції гормонів і пептидів, вплив яких посилюється провокуючими факторами (анестезія, інвазивні маніпуляції, хірургічні втручання). Його клінічна картина проявляється масивними раптовими припливами, почервонінням шкіри обличчя, гіпо- або гіпертензією, тяжким бронхоспазмом, серцевою аритмією.
До спадкових синдромів, для яких характерні НЕП, можна віднести синдром Золлінгера — Еллісона — гастринома (найчастіше в стінці дванадцятипалої кишки, підшлункової залози або в оточуючих лімфатичних вузлах) та постійно рецидивуючі пептичні виразки внаслідок вторинної щодо гіпергастринемії гіперпродукції соляної кислоти в шлунку. Синдром множинних ендокринних неоплазм (МЕН1) — група спадкових автосомно-домінантних синдромів, що характеризується ендокринним аденоматозом і пептичними виразками тонкого кишечника. Вона включає тріаду Вермера — пухлина з острівців підшлункової залози, пухлина паращитоподібних залоз, пухлина гіпофіза. До синдрому множинних ендокринних неоплазм також належать МЕН2А і МЕН2В. Мен2А  (синдром Сіппла) — медулярний рак щитоподібної залози, моно- і білатеральна феохромоцитома, гіперплазія паращитоподібних залоз. МЕН2Б (синдром Горліна) — медулярний рак щитоподібної залози, моно- і білатеральна феохромоцитома, множинні гангліонейрони слизових оболонок губ, повік, порожнини рота, шлунково-кишкового тракту, марфаноїдна структура тіла.
Для інструментальної діагностики НЕП використовуються КТ, МРТ з контрастуванням, УЗД, ЕндоУЗД, ЕхоКТ, езофагогастродуоденоскопія, колоноскопія, капсульна ендоскопія, октреоскан, Ga-DOTATOC ПЕТ/КТ. Для інструментальної діагностики використовуються методи морфологічної та молекулярної візуалізації, лабораторна діагностика (хромогранін А, 5-ГІОК, специфічні маркери функціонуючих НЕП). Обов’язковими є патоморфологічне та імуногістохімічне дослідження.
Лікування НЕП комплексне, однак основним методом є хірургічний. Крім того, використовуються хіміотерапія, таргетна і симптоматична терапія.
До таргетних препаратів, що призначаються для лікування НЕП, належить еверолімус (інгібітор mТОR). У рандомізованому дослідженні RADIANT-1 було показано, що при НЕП шлунково-кишкового тракту додавання еверолімусу до сандостатину ЛАР сприяло поліпшенню як безпосередньої ефективності (контроль росту пухлини становив 84,4 % у групі комбінованої терапії і 77 % — у групі монотерапії еверолімусом), так і віддалених результатів лікування (безрецидивна виживаність становила 16,7 і 9,7 місяця відповідно).
Вивчення еверолімусу при нейроендокринних пухлинах було продовжене в рамках дослідження III фази. У рандомізованому дослідженні RADIANT-2 була показана ефективність еверолімусу в комбінації з октреотидом-депо порівняно з монотерапією октреотидом-депо у хворих із високодиференційованими нейроендокринними пухлинами різних локалізацій. Спостерігалося зниження ризику прогресування захворювання на 23 % на користь еверолімусу. Крім того, на тлі терапії еверолімусом медіана тривалості життя без прогресування збільшилася на 5,1 місяця — з 11,3 місяця в пацієнтів, які отримували плацебо в комбінації з октреотидом, до 16,4 місяця в пацієнтів, які отримували еверолімус у комбінації з октреотидом.
Після того як були отримані результати застосування еверолімусу в комбінації з октреотидом, еверолімус був вивчений при НЕП як монотерапія порівняно з плацебо. У дослідженні RADIANT-3 було показано статистично вірогідну перевагу еверолімусу порівняно з плацебо щодо безрецидивної виживаності й об’єктивних ефектів у хворих із нейроендокринними пухлинами підшлункової залози. Медіана безрецидивної виживаності при лікуванні еверолімусом більше ніж у два рази перевищувала таку при терапії плацебо — 11,4 проти 5,4 місяця.
Під час дослідження III фази RADIANT-4 терапія еверолімусом дозволила подовжити медіану ВБП на 7,1 місяця порівняно з плацебо. Застосування еверолімусу сприяло 52-відсотковому зниженню ризику прогресування захворювання або летального результату в пацієнтів із прогресуючою нефункціонуючою НЕП легені або шлунково-кишкового тракту пізніх стадій.
К.м.н., доцент кафедри онкології Національного університету охорони здоров’я ім. П.Л. Шупика, лікар-хіміотерапевт Ольга Володимирівна Пономарьова запропонувала до уваги слухачів доповідь «Хіміотерапія і гормонотерапія метастатичного раку молочної залози: кому і коли?». Вона зазначила, що метастатичний РМЗ фактично залишається некурабельним захворюванням із медіаною загального виживання близько 3 років. Пухлини базального підтипу ERBB2+ мають найвищу частоту повних морфологічних регресій — 45 % при проведенні неоад’ювантної терапії. Пухлини люмінального типу дають 6 % повних морфологічних регресій, а пухлини, подібні до нормальних клітин, не мають жодного випадку повних морфологічних регресій.
У роботі C.M. Perou et al. (2000) було встановлено, що хворі з пухлинами, подібними до базального епітелію, з пухлинами підтипу ERBB2+ мають найкоротшу тривалість життя. Люмінальний підтип 3 характеризується більш низькою виживаністю порівняно з люмінальними типами А і В.
До недавнього часу вважалося, що базальноподібний підтип РМЗ, РЕ-РП-HER2/neu (потрійний негативний фенотип) не має молекулярних мішеней, а отже, відсутня можливість проведення таргетної терапії. Тому при потрійному негативному раку призначається хіміотерапія. Найбільш високу частоту відповідей індукують антрациклін-таксанові режими. Можливим шляхом збільшення активності хіміотерапії є її інтенсифікація, тобто скорочення інтервалів між стандартними курсами або використання метрономних режимів. Друге за активністю місце посідають режими, що включають препарати платини — 30–40 % повних відповідей на лікування. У хворих з РМЗ і мутаціями BRCA можливе застосування PARP-інгібіторів.
Гормоночутливий і метастатичний РМЗ — це варіабельний у лікуванні вид раку. Він передбачає мультимодальний підхід до лікування, при цьому основним видом терапії є гормонотерапія. Ефективність лікування не тільки визначається стадією захворювання, але й залежить від віку пацієнтки, менструальної функції, локалізації і кількості метастазів, виконавчого статусу хворої.
Першою лінією гормонотерапії є тамоксифен, особливо для пацієнток, які перебувають у менопаузі, або інгібітор ароматази анастразол. При прогресуванні РМЗ на тлі гормональної терапії або її токсичності слід розглянути додаткові лінії ендокринотерапії. За відсутності ефективності всіх ліній гормонотерапії, наявності вісцеральних метастазів необхідне призначення хіміотерапії. Її застосування призводить до таких побічних явищ, як нейтропенія (8–99 %), облисіння (11–66 %), астенія (12–54 %) тощо. Для боротьби з нейтропенією доведену ефективність має філграстим, рекомендована доза якого становить 0,5 млн ОД/кг 1 раз на добу. 
Наступна доповідь к.м.н. О.В. Пономарьової була присвячена лікуванню колоректального раку в сучасних епідеміологічних умовах. Загальними тенденціями раку ободової і прямої кишки є висока захворюваність із вираженою тенденцією до збільшення протягом останніх років, висока смертність і пізнє виявлення.
Лікування колоректального раку (КРР), як правило, хірургічне, і його результати залежать від стадії захворювання. До інших прогностичних ознак відносять вік, наявність симптомів і пухлинних ускладнень, інвазію нервів і судин, ступінь диференціювання пухлини, високий рівень ЛДГ і генетичні особливості. Незважаючи на добре вивчену симптоматику КРР і наявність розроблених принципів діагностики, частота виявлення I–II стадії раку ободової кишки становить 19 %, прямої кишки — 30 %, IV стадію виявляють в 1/3 хворих. Особливо незадовільні результати хірургічного лікування у хворих із метастазами в регіонарні лімфатичні вузли. Уже при I–II стадії раку ободової кишки у 40 % виявляються циркулюючі пухлинні клітини й у 39 % — метастази в кістковий мозок. Це робить обґрунтованим застосування ад’ювантної терапії після радикальної операції, мета якої полягає в знищенні віддалених мікрометастазів, що призводить до збільшення загальної і безрецидивної виживаності. З цією метою використовуються: інгібітор топоізомерази іринотекан, похідне платини 3-го покоління оксаліплатин, прямий інгібітор тимідилат-синтетази ралтитрексед, пероральні фторпіримідини УФТ і капецитабін.
В умовах пандемії COVID-19 при КРР IІ–IIІ стадії ESMO рекомендує розглянути можливість заміни інфузійних режимів з 5-фторурацилом прийомом капецитабіну. Проте при введенні оксаліплатину і кальціумфолінату пацієнт відвідує ЛПУ, тому можна використовувати інфузійну помпу для введення 5-фторурацилу. Такий підхід дозволяє провести повноцінний протокол FOLFOX.
В іншій доповіді к.м.н. О.В. Пономарьова розповіла про профілактику і корекцію нейтропенії. Нейтропенія — це зменшення числа нейтрофілів у крові нижче за 1500/мкл. Відповідно до критеріїв СТСАЕ вона поділяється на легку (1000–1500/мкл), помірну (500–1000/мкл) і тяжку (менше за 500/мкл). Причиною гострої нейтропенії є швидке руйнування й порушення вироблення нейтрофілів. Розвиток хронічної нейтропенії обумовлений як скороченням вироблення нейтрофілів, так і їх надлишковою селезінковою секвестрацією. Вторинні нейтропенії розвиваються в результаті застосування лікарських препаратів, унаслідок інфекцій та імунних реакцій, інфільтративних процесів у кістковому мозку (лейкемізація, мієлодиспластичний синдром, мієлокарциноз). Для лікування нейтропеній необхідне припинення дії потенційного етіологічного фактора. Також використовується профілактичне призначення антибактеріальних препаратів і застосування мієлоїдних факторів росту. Мієлоїдні фактори росту широко використовуються для збільшення кількості нейтрофілів, для профілактики інфекцій у пацієнтів із тяжкою нейтропенією після трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин та інтенсивної хіміотерапії раку. Найбільший клінічний ефект досягається при їх введенні протягом 24 годин після завершення хіміотерапії.
Проблеми колоректального раку були розкриті в доповіді доктора медичних наук, професора, завідувача кафедри онкології та дитячої онкології ХМАПО Олександра Сергійовича Дудніченка, ішлося також про стратегії лікування метастатичного колоректального раку. Лікування колоректального раку залежить від резектабельності/нерезектабельності раку і його метастазування в печінку. Резекція метастазів у печінці покращує виживаність пацієнтів при R0 на 38 %, при R0/R1 — на 32 %, при нерадикальній резекції — на 7 %. Якщо метастази нерезектабельні, проводять хіміотерапію в режимі FolFox і FolFoxiri, що покращує загальну виживаність хворих, а потім — резекцію метастазів. Як тільки метастази стають резектабельними, слід не упустити добре терапевтичне вікно, оскільки при прогресуванні пухлини операція, навіть така, що потенційно виліковує, може мати погані результати.
Покращанню лікування при метастатичному КРР сприяє вибір 1-ї лінії терапії, селекція пацієнтів і визначення їх подальшого лікування (лінії і варіанти), молекулярна візуалізація пухлини і резекція/видалення метастазів у печінці. Як хіміотерапія при метастатичному КРР може застосовуватися оксаліплатин — 3-тя генерація препаратів платини. Доведено, що оксаліплатин пригнічує клітинні лінії КРР, стійкі до цисплатину й карбоплатину. При виборі режиму хіміотерапії як препарату 1-й лінії слід віддавати перевагу найменш токсичному FolFox.
Аспектам, які впливають на результати лікування раку шлунка, приділив увагу доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри онкології та дитячої онкології ХМАПО Олександр Сергійович Дудніченко. Згідно з даними епідеміологічних досліджень, щорічно у світі діагностується 989 тисяч нових випадків раку шлунка (РШ) і реєструється 738 000 смертей від даної патології. Така ж невтішна статистика характерна і для України: РШ І–II стадії виявляється в 31,2 % випадків, III стадії — у 22,3 % і IV стадії — у 37,8 %. У нашій країні хірургічне лікування здійснюється тільки в 16,9 % пацієнтів, у 36,9 % його не проводять навіть при резектабельному раку.
Згідно з патогістологічною класифікацією LAUREN (моделі зростання) виділяють кишковий і дифузний РШ. Кишковий тип викликається H.pylori, він має послідовні пренеопластичні стадії, розвивається в популяціях високого ризику, нерідко пов’язаний із курінням, прийомом алкоголю. На кишковий тип РШ частіше хворіють чоловіки віком понад 50 років. Дифузний тип РШ нерідко вражає молодих людей, може викликатися H.pylori. Він не має чітких пренеопластичних стадій, схильний до швидкого зростання й інвазії, поганого прогнозу.
При операбельності раку на стадіях Tis-N1N0 (0–1А) проводять органозберігаючі операції або ендоскопічну хірургію, при операбельності раку на стадіях > T1N0 (IIB–III) перед операцією призначають неоад’ювантну хіміотерапію, а потім проводять оперативне втручання. При неоперабельному метастатичному РШ призначають хіміотерапію і симптоматичну терапію.
Після оперативних втручань можливий розвиток рецидивів: при D2 — в 38,6–65 % випадків, D1 — 51,7–71,8 %. Тому необхідне призначення АХТ, яка залежить від локалізації і гістологічного типу пухлини, обсягу операції, протипухлинних препаратів і спостереження після комплексного лікування. Від локалізації пухлини залежать шляхи метастазування: пухлина кардії метастазує проксимально, некардії — дистально. При пухлині кардії здійснюють тотальну гастректомію, некардії — субтотальну резекцію. Ад’ювантна терапія проводиться хіміопрепаратами: фторурацилом, доксорубіцином, цисплатином, що з’явилися в арсеналі онкологів з 1990-х років, із 2000 року використовуються таксани, іринотекан і оксаліплатин.
Встановлено, що додавання хіміотерапії пре/пері/післяопераційно забезпечує переваги порівняно з тільки хірургічним лікуванням. Так, у дослідженні CLASSIC за участю 1035 пацієнтів з операбельним РШ II–IIIВ стадії після резекції шлунка з лімфодисекцією D2 показана переважаюча ефективність АХТ (оксаліплатин 130 мг/м2 в/в у 1-й день + капецитабін 
1000 мг/м2 перорально з 1-го по 14-й дні, усього 8 курсів) і оперативного втручання порівняно з хірургічним лікуванням. При оцінці 3-річна безрецидивна виживаність становила 59 % у групі хірургічного лікування і 74 % — у групі АХТ і хірургічного лікування.
У великому метааналізі GASTRIC, що включає 15 рандомізованих досліджень III фази і 3514 пацієнтів, було виявлене поліпшення загального виживання при АХТ і оперативному втручанні порівняно з хірургічним втручанням: 58 і 51 % відповідно. Також у групі комбінованого лікування відзначалося зниження смертності на 18 %.
У рекомендаціях NCCN 2020 Gastric Cancer відзначається, що хірургія з дисекцією лімфатичних вузлів є первинною терапією для пацієнтів з потенційно резектабельними місцево-поширеними пухлинами. Для більшості пацієнтів тільки однієї операції недостатньо. Необхідно використовувати додаткову терапію (комбіновану й комплексну).
Новим досягненням в лікуванні гепатоцелюлярної карциноми була присвячена доповідь Юлії Ігорівни Зайвелєвої, завідувачки відділення онкології Національного інституту хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова. Частота випадків гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) найвища в країнах, що розвиваються. Чоловіки мають утричі вищий ризик розвитку раку печінки, ніж жінки. Вірусний гепатит С є найчастішою причиною ГЦК на Заході і в Японії, у той час як вірусний гепатит В є найбільш поширеною причиною в Азії і Африці. Цироз печінки — фактор, що у 85 % сприяє розвитку ГЦК. Це прогресуюче рубцювання печінки внаслідок хронічних захворювань, що призводить до подальшої втрати функції органа, оскільки здорова тканина печінки заміщується фіброзною рубцевою тканиною. Індуковані цирозом зміни мікрооточення печінки можна розглядати як фактор, що сприяє розвитку більшості ГЦК. Одним із прогностичних показників при ГЦК є інвазія портальної вени — розростання пухлинних клітин на частині ворітної або печінкової вен або порожнистої вени в печінці. 
Для лікування поширеної ГЦК існує обмежена кількість опцій. Оцінка основного захворювання має вирішальне значення при виборі опції. Хірургічне втручання включає трансплантацію або резекцію печінки, інтервенційна терапія — локорегіональну терапію. Медикаментозне лікування ГЦК включає в першу чергу системну терапію, особливо при поширеній стадії ГЦК. Також можливе призначення СТГ і симптоматичної терапії. Деякі вказівки рекомендують локорегіональну терапію (наприклад, ТАСЕ) для специфічних груп пацієнтів. При ТАСЕ кровоносні судини, що живлять пухлину, обираються за допомогою ангіографії та емболізуються частинками, що призводить до ішемії пухлини. Хоча ТАСЕ може викликати повну відповідь, ця процедура може погіршувати функції печінки через ішемічне пошкодження здорової тканини. Тому пацієнти, які отримували ТАСЕ, підлягають подальшому спостереженню.
Системна терапія ГЦК першої лінії — це комбінація атезолізумабу з бевацизумабом. Атезолізумаб відновлює протипухлинний імунітет, запобігаючи деактивації Т-клітин, бевацузимаб має антиангіогенний і імуномодулюючий ефект. У міжнародному відкритому багатоцентровому рандомізованому дослідженні 3-ї фази IMbrave150 взяв участь 501 пацієнт з неоперабельною гепатоцелюлярною карциномою, які раніше не отримували системної терапії. Учасники були рандомізовані у співвідношенні 2 : 1 для отримання комбінації препаратів атезолізумаб і бевацизумаб або препарату сорафеніб. Атезолізумаб вводився внутрішньовенно в дозі 1200 мг у перший день кожного з 21-денних циклів, бевацизумаб вводився внутрішньовенно в дозі 15 мг/кг у перший день кожного з 21-денних циклів. У групі сорафенібу пацієнти приймали препарат перорально в дозі 400 мг двічі на день, щодня протягом кожного 21-денного циклу.
У дослідженні було показано статистично й клінічно значиме поліпшення загальної виживаності й виживаності без прогресування в разі застосування комбінованої терапії порівняно із сорафенібом. Комбіноване застосування атезолізумабу й бевацизумабу в дослідженні дозволило знизити ризик смерті на 42 %, ризик прогресування захворювання або смерті — на 41 % порівняно із сорафенібом. 
Тему гепатоцелюлярної карциноми продовжив лікар-хірург відділу трансплантації і хірургії печінки Національного інституту хірургії та трансплантології ім. О.О. Шалімова Олександр Олександрович Коршак, зупинившись на ролі інтервенційних втручань у лікуванні цієї патології. Інтервенційна онкологія (ІО) концентрується на лікуванні раку шляхом використання мініінвазивних втручань, що виконуються з використанням засобів радіологічного контролю, таких як ультразвукове дослідження, R0, комп’ютерна томографія, магнітно-резонансна томографія, позитронно-емісійна томографія/КТ. Вона отримувала новий поштовх у розвитку останніми роками з огляду на те, що медична онкологія переходила на більш пацієнтоорієнтований і персоніфікований лікувальний підхід. Інтервенційна онкологія використовує радіологічні засоби для планування прецизійного лікування, контролю лікування, власне лікування й оцінки його ефективності. ІО концентрується на 3 головних напрямках: діагностика, лікування й паліативні втручання.
Прикладом успішної можливості формувати клінічні настанови є первинний рак печінки: два різновиди терапії, що виконуються у рамках ІО, абляція і хіміоемболізація, успішно інтегровані у світові протоколи лікування з найвищим ступенем доказовості.
Радіочастотна абляція (РЧА) гепатоцелюлярної карциноми на тлі цирозу печінки є мостом до проведення трансплантації печінки. Перед проведенням РЧА необхідне зменшення розмірів гепатоцелюлярної карциноми. При поєднанні ГЦК та ішемічної хвороби серця на першому етапі проводять рентгенендоваскулярну оклюзію ворітної вени, на другому — стентування коронарних артерій і ТАСЕ.
Гепатотоксичності в онкології було присвячено доповідь Тетяни Миколаївни Поповської, доктора медичних наук, професора Інституту медичної радіології і онкології ім. С.П. Григор’єва. Ураження печінки в онкології може бути пов’язане з токсичною дією пухлин — метастазами в печінку, тромбозом портальної вени, паранеопластичними синдромами, інфільтрацією амілоїду або легколанцюговими депозитами. Крім того, причинами розвитку ураження печінки можуть бути хвороби печінки в анамнезі, прийом хіміотерапевтичних препаратів, супутні захворювання, інфекції. Згідно з ретроспективним аналізом 1643 історій хвороби пацієнток з раком молочної залози, серед тих, хто отримував неоад’ювантну або ад’ювантну поліхіміотерапію, тільки 30,4 % жінок лікували з приводу гепатотоксичності.
Серйозним ускладненням імунотаргетної терапії в онкологічних пацієнтів є розвиток імуноопосередкованого гепатиту (ІОГ). Часто ІОГ перебігає безсимптомно, і про його розвиток може свідчити підвищення АЛТ, АСТ, лужної фосфатази (ЛФ), білірубіну, ГГТП. Одночасне підвищення АСТ/АЛТ із білірубіном або ЛФ підсилює ступінь тяжкості ІОГ. На КТ/МРТ виявляються неспецифічні ознаки — гепатомегалія, набряк, збільшення лімфатичних вузлів біля воріт печінки, дистрофія паренхіми печінки.
При виявленні гепатотоксичності необхідна редукція доз препаратів, що викликали її. При загальному білірубіні від 1,2 до 2,5 Н і рівні трансаміназ від 2 до 5 Н необхідне зменшення дози антрациклінів на 50 %, інших цитостатиків — на 25 %. При загальному білірубіні від 2,6 до 5 Н і рівні трансаміназ від 5 до 10 Н доза антрациклінів зменшується на 75 %, інших цитостатиків — на 50 %. Якщо ж загальний білірубін > 5 Н, трансамінази > 10 Н, відбувається відміна протипухлинної терапії. До препаратів, що вимагають обов’язкової редукції дози при розвитку гепатотоксичності, належать доцетаксел, ерлотиніб, гемцитабін, іматиніб, іринотекан, паклітаксел, сорафеніб, топотекан і вінорельбін.
Для запобігання гепатотоксичності застосовується адеметіонін, який бере участь у таких типах біохімічних реакцій, як трансметилювання, транссульфурування і синтез поліамінів. Реакції трансметилювання є важливим етапом синтезу фосфоліпідів, що забезпечують плинність мембран і їх поляризацію. Завдяки цим процесам стимулюється активність різних ферментних систем і синтез жовчі. Участь адеметіоніну в реакції транссульфурування компенсує нестачу найважливішого клітинного антиоксиданту глутатіону. Дефіцит глутатіону виникає при хронічних захворюваннях печінки й призводить до зниження стійкості гепатоцитів, до шкідливої дії вільних радикалів. Третя група реакцій, у яких бере участь адеметіонін, — синтез поліамінів, що мають безпосереднє відношення до процесів проліферації гепатоцитів і регенерації печінки.
Роль адеметіоніну в запобіганні FolFox-індукованій гепатотоксичності була показана в ретроспективному аналізі, проведеному B. Vincenzi (2011). Порівняно з хворими контрольної групи в пацієнтів, які отримували адеметіонін, були зафіксовані вірогідно більш низькі рівні АСТ, АЛТ, ГГТП і білірубіну за відсутності значущих відмінностей за рівнями лактатдегідрогенази (ЛДГ) і ЛФ. Поясненням даних результатів може служити той факт, що рівні АСТ, АЛТ, ГГТП і білірубіну є більш специфічними показниками функції печінки, у той час як на рівні ЛФ і ЛДГ може впливати безліч інших факторів, особливо у хворих на злоякісні новоутворення. У пацієнтів, які отримували адеметіонін, спостережувана гепатотоксичність була більш низького ступеня відповідно до критеріїв NCI-CTCAE (версія 3). При оцінці змін у лікуванні, потреба у яких виникла внаслідок гепатотоксичності, було встановлено значне зменшення випадків відстрочення курсів і зниження дози в групі прийому адеметіоніну без істотних відмінностей щодо випадків відміни хіміотерапії.
На питаннях корекції гепатотоксичності, індукованої протипухлинною хіміотерапією, зупинилася завідувачка хіміотерапевтичного відділення обласного онкологічного центру м. Харкова Наталія Миколаївна Отченаш. Лікарські ураження печінки, або гепатотоксичність, — патологічні процеси, що розвиваються в печінці при застосуванні лікарських агентів у терапевтичних дозах. У 47 % онкологічних пацієнтів гепатотоксичність є причиною відстрочки хіміотерапії. Вінкоалкалоїди, таксани викликають різні пошкодження печінки, включно з неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ), похідні платини — жировий гепатоз, НАСГ, венооклюзивну хворобу, інтерферони й інтерлейкіни активують Т-кілери і збільшують експресію прозапальних цитокінів, а також викликають пряме токсичне ушкодження гепатоцитів, гормональні засоби (тамоксифен, антиандрогени) призводять до розвитку холестазу, таргетна терапія (бевоцизумаб) здатна викликати синусоїдальну дилатацію.
Про лікарське ураження печінки свідчить встановлений зв’язок із прийомом лікарського препарату з використанням оціночних шкал RUCAM, DILIN, Maria & Victorino. Найбільш чутливим тестом є раннє підвищення АЛТ, при мітохондріальних гепатоцитопатіях — АСТ. При коефіцієнті де Рітіса (АСТ/АЛТ) < 1 підвищення трансаміназ трактується як запальний тип відповіді, > 1 — як некротичний тип.
Профілактика й лікування гепатотоксичних реакцій в онкологічних хворих передбачає призначення гепатопротекторів, які підвищують стійкість печінки до патологічного впливу, підсилюють її детоксикаційну функцію шляхом підвищення активності її ферментних систем і сприяють відновленню її функцій при різних ушкодженнях.
Професор кафедри клінічної фармакології та клінічної фармації Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця Леонід Леонідович Пінський розповів про діагностику та лікування медикаментозних токсичних гепатитів в онкологічній практиці. Завдання терапії — постійно підтримувати концентрацію лікарського засобу (ЛЗ) у фармакотерапевтичному діапазоні в сироватці хворого. Нижньою межею фармакотерапевтичного діапазону є концентрація ЛЗ, коли препарат забезпечує 50 % від максимального фармакодинамічного ефекту. Верхньою межею — концентрація ЛЗ, при якій у пацієнта з’являються перші симптоми побічної дії препарату. 
На попередньому етапі перед хіміотерапією необхідна верифікація хронічних вірусних гепатитів В і С (HbsAg, анти-HCV сумарні антитіла), гемохроматозу (феритин), неалкогольного стеатогепатиту (StatoTest), хронічного токсичного медикаменозного гепатиту (АЛТ, АСТ, гамма-глутамілтранспептидаза (ГГТП), ЛФ, протеїнограма), вираженості фіброзу (FibroTest) і гіпопротеїнемії. Після проведеної хіміотерапії про розвиток медикаментозного токсичного гепатиту свідчать цитолітичний і холестатичний синдром (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЛФ, протеїнограма) і вираженость фіброзу (FibroTest).
Покроковий підхід до діагностики лікарського гепатиту (ЛГ) можна відобразити так: патологічні біохімічні показники, клінічні прояви гострого гепатиту → підозра на ЛГ: імовірно, токсична етіологія гепатиту, шкірні прояви, ушкодження нирок, попередні епізоди ЛГ → ретельне опитування про застосування фітопрепаратів і біодобавок, ЛЗ при самолікуванні; чітка фіксація початку прийому ЛЗ і його тривалості → негайне припинення прийому необов’язкових препаратів → оцінка гепатотоксичності прийнятих пацієнтом препаратів у базі LiverTox → біохімічні варіанти ушкодження печінки: цитолітичний — АЛТ/ЛФ > 5; змішаний — 2 < АЛТ/ЛФ < 5; холестатичний — АЛТ/ЛФ < 2 → пошук альтернативних причин ушкодження печінки: вірусні гепатити (A, B, C, E), алкогольна хвороба печінки, первинний біліарний цироз, первинний склерозуючий холангіт, пухлинні ушкодження.
Для профілактики й лікування медикаментозного ураження печінки застосовуються гепатопротектори, серед яких важливе місце посідає S-адеметіонин, що має подвійний фокус дії. Ефективність адеметіоніну у хворих на злоякісні пухлини з медикаментозно-індукованим ураженням печінки (МІУП), що вперше розвинулося на тлі хіміотерапії, була показана у відкритому рандомізованому дослідженні D. Santini et al. (2003). Через 1 і 2 тижні після початку лікування адеметіоніном активність АЛТ і АСТ значно знижувалася, цей ефект зберігався при наступних курсах хіміотерапії. Частота відповіді на лікування адеметіоніном була аналогічною і у хворих з метастазами.
Доктор медичних наук, професор Ігор Миколайович Скрипник (Українська медична стоматологічна академія, м. Полтава) зазначив, що для підтвердження медикаментозного ураження печінки, згідно з рекомендаціями EASL-2019, необхідне визначення рівнів АЛТ, лужної фосфатази і загального білірубіну. Стійке підвищення загального білірубіну і ЛФ на другому місяці застосування лікарських препаратів використовується як маркер хронічного медикаментозно-індукованого ураження печінки. Як лікування EASL-2019 розглядає застосування холестираміну для зниження гепатотоксичності при використанні лефлунаміду й тербінафіну, карнітину для покращання стану печінки при лікуванні вальпроатом, N-ацетилцистеїну — при використанні парацетамолу. При середньотяжкому й тяжкому перебігу МІУП гепатоцелюлярного або змішаного типу призначають препарати на основі лимонника китайського, при холестатичному типі — адеметіонін або урсодезоксихолеву кислоту.


Back to issue