Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" Том 55, №2, 2021

Особливості цитокінового балансу при прогресуванні структурних змін слизової оболонки шлунка у хворих на атрофічний гастрит

Авторы: Мосійчук Л.М., Татарчук О.М., Сімонова О.В., Петішко О.П.
ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпро, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. До сьогодні питання взаємодії цитокінового балансу та прогресування структурних змін слизової оболонки шлунка (СОШ) залишаються остаточно не визначеними. Водночас визначення ролі цитокінового балансу як складової шлункового канцерогенезу дозволить обґрунтувати нові підходи до тактики ведення пацієнтів з атрофічним гастритом. Мета: оцінити рівень про- та протизапальних цитокінів, васкулоендотеліального фактора росту на етапах прогресування структурних змін СОШ у хворих на атрофічний гастрит. Матеріали та методи. У дослідження включено 79 хворих на атрофічний гастрит, яким проведено ендоскопічне дослідження в режимі NBI. Хворі були розподілені на групи з урахуванням виявлених структурних змін у СОШ: І група — 8 пацієнтів з атрофією СОШ без кишкової метаплазії (КМ); ІІ група — 16 хворих з атрофією СОШ із КМ, обмеженою антральним відділом шлунка; ІІІ група — 45 осіб з дифузною КМ на фоні атрофії СОШ; IV група — 10 пацієнтів з дисплазією СОШ. Усім хворим оцінювали рівень інтерлейкінів (ІЛ-8, ІЛ-10, ІЛ-18), фактора некрозу пухлини альфа (TNF-α), васкулоендотеліального фактора росту (VEGF). Результати. У хворих IV групи концентрація ІЛ-8 в сироватці крові становила 18,6 (11,3; 23,9) пг/мл і була вірогідно вище порівняно з пацієнтами І групи (в 5,0 раза; р < 0,05), ІІ групи (в 3,6 раза; р < 0,05) та ІІІ групи (в 3,4 раза; р < 0,05). За результатами Kruskal-Wallis test, вірогідність різниці рівня ІЛ-8 між групами становила 0,0260. Рівень VEGF у сироватці крові хворих із дисплазією СОШ був вірогідно підвищений проти рівня у хворих з атрофією СОШ без КМ (в 1,8 раза; р < 0,05) та хворих з атрофією СОШ із КМ (1,7 раза; р < 0,05). Зміни цитокінового балансу в бік прозапальних цитокінів були найбільш виражені у хворих ІІІ та IV груп; за результатами Kruskal-Wallis test, вірогідність різниці коефіцієнта співвідношення ІЛ-8/ІЛ-10 між групами становила 0,0207. Висновки. При прогресуванні структурних змін СОШ у хворих на атрофічний гастрит підвищення рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-8, ІЛ-18, TNF-α) у сироватці крові не індукує секрецію протизапальних цитокінів (ІЛ-10). За результатами ROC-аналізу, діагностичними критеріями формування групи ризику виявлення диспластичних змін СОШ є рівень VEGF понад 341,4 мОд/мл (чутливість — 90,0 %, специфічність — 77,2 %) та рівень ІЛ-8 понад 14,4 пг/мл (чутливість — 80,0 %, специфічність — 78,3 %).

Background. Until now, the issue of the correlation between the cytokine balance and the progression of structural changes in the gastric mucosa remain completely uncertain. At the same time, the determination of the role of cytokine balance as a component of gastric carcinogenesis will make it possible to substantiate new approaches to managing patients with atrophic gastritis. The purpose was to assess the level of pro- and anti-inflammatory cytokines, vascular endothelial growth factor (VEGF) at the stages of progression of structural changes in the gastric mucosa of patients with atrophic gastritis. Materials and methods. The study included 79 individuals with atrophic gastritis who underwent narrow band imaging endoscopic examination. The patients were divided into groups taking into account the revealed structural changes in the gastric mucosa: group I — 7 people with gastric mucosal atrophy without intestinal metaplasia (IM); group II — 16 individuals with gastric mucosal atrophy with IM limited by the antrum; group III — 45 people with diffuse IM against the background of gastric mucosal atrophy; group IV — 10 individuals with gastric mucosal dysplasia. In all patients, we assessed the level of interleukins (IL-8, IL-10, IL-18), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), VEGF. Results. In patients of group IV, the concentration of IL-8 in the blood serum was 18.6 (11.3; 23.9) pg/ml that was significantly higher than in group I (by 5.0 times, p < 0.05), group II (by 3.6 times, p < 0.05) and group III (by 3.4 times, p < 0.05). According to the results of the Kruskal-Wallis test, the probability of a difference in the IL-8 level between the groups was 0.0260. The level of VEGF in the blood serum of patients with gastric mucosal dysplasia was significantly increased compared to that in people with gastric mucosal atrophy without IM (by 1.8 times, p < 0.05) and those with gastric mucosal atrophy with IM (by 1.7 times, p < 0.05). Changes in the cytokine balance towards proinflammatory cytokines were most pronounced in patients of groups III and IV; according to the results of the Kruskal-Wallis test, the probability of a difference in the IL-8/IL-10 ratio between the groups was 0.0207. Conclusions. With the progression of structural changes in the gastric mucosa of patients with atrophic gastritis, an increase in the level of proinflammatory cytokines (IL-8, IL-18 and TNF-α) in the blood serum does not induce the secretion of anti-inflammatory cytokines (IL-10). According to the results of the ROC analysis, the diagnostic criteria for the formation of the risk group for detecting dysplastic changes in the gastric mucosa are VEGF level of more than 341.4 mU/ml (sensitivity — 90.0 %, specificity — 77.2 %) and the level of IL-8 above 14.4 pg/ml (sensitivity — 80.0 %, specificity — 78.3 %).

Ключевые слова

атрофічний гастрит; цитокіновий баланс; кишкова метаплазія; дисплазія; діагностичні критерії

atrophic gastritis; cytokine balance; intestinal metaplasia; dysplasia; diagnostic criteria

doi: http://dx.doi.org/https://doi.org/10.22141/2308-2097.55.2.2021.233625

Вступ

Актуальність проблеми дослідження виникнення передракових станів на етапах від атрофічного гастриту до тяжкої дисплазії на сьогодні не викликає сумнівів [1, 2]. Процес формування раку шлунка має повільний перебіг, протягом багатьох років, та зазнає низку послідовних стадій: гастрит, хронічний атрофічний гастрит, кишкова метаплазія (КМ), дисплазія [3]. Згідно з висновками в Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis, передракові стані зумовлюють зростання ризику розвитку раку шлунка на 2–3 % кожні 10 років, зокрема, атрофічний гастрит — на 0,8 %, інтестинальна метаплазія — на 1,8 %, легка та середньої тяжкості дисплазія — 3,9 %, тяжка дисплазія — на 32,7 % [4].

Застосування сучасних ендоскопічних методів діагностики (відеоендоскопія з високою роздільною здатністю, з режимами збільшення і вузькосмугової візуалізації, хромоендоскопія) дозволяє з високою вірогідністю діагностувати передракові стани шлунка (атрофічний гастрит, КМ) [5]. Характерними ознаками атрофії слизової оболонки шлунка (СОШ) в режимі NBI є зникнення рисунка капілярної субепітеліальної мережі з безладно розташованими збиральними венулами, КМ — наявність світло-блакитних гребенів (чітко видимих блідо-блакитних ліній або звивин, розташованих на гребені поверхні епітелію), існування деформації мікросудинного рисунка і нерегулярної мікроструктури СОШ свідчить про дисплазію [6]. При візуалізації в режимі збільшення в тілі шлунка ямкового рисунка та капілярної мережі, характерних для антрального відділу, діагностують пілоризацію залоз тіла шлунка. Однак виконання ендоскопії з NBI потребує спеціального дорогого обладнання, що, на жаль, є не в кожній лікувально-профілактичній установі. До того ж це інвазивна методика, що має низку обмежень. Тому продовжуються пошуки неінвазивних маркерів оцінки структурних змін слизової оболонки шлунка [7].

На сьогодні пріоритетними напрямками досліджень є визначення ролі не тільки бактеріальних канцерогенних факторів, а й особливостей формування імунної відповіді людини у відповідь на взаємодію з інфекцією [8]. Так, поліморфізм генів TLR-1 та TLR-10 асоціюється з високим ризиком розвитку аденокарциноми при Helicobacter pylori-інфекції, а генів TLR2 і TLR4 — з розвитком раку шлунка [9].

Важливу роль у формуванні та регуляції захисних реакцій організму відіграють цитокіни, які зумовлюють широкий спектр біологічних ефектів, регулюють розвиток місцевих запальних процесів у тканинах з участю різних типів клітин крові, ендотелію, сполучної тканини й епітелію, у межах імунної системи здійснюють зв’язок між неспецифічними захисними реакціями і специфічним імунітетом [10]. На рівні організму цитокіни забезпечують міжклітинну взаємодію в імунній системі, здійснюють зв’язок між імунною, ендокринною, нервовою та іншими системами, забезпечують їх залучення в організацію та регуляцію захисних реакцій [11]. За вмістом сироваткових про- та протизапальних цитокінів оцінюють не лише активність генералізованого запального процесу, а й результативність лікування, прогнозують перебіг захворювання, виникнення загострень [12]. Є поодинокі праці, в яких встановлено зв’язок фактора некрозу пухлини альфа (TNF-α), інтерлейкіну-8 (ІЛ-8) та ІЛ-6 зі ступенем запалення слизової оболонки шлунка [13, 14].

Серед імунорегуляторних медіаторів ІЛ-18 посідає особливе місце, оскільки є одним із ключових цитокінів, який, крім прозапальної дії, бере участь у формуванні вродженої та набутої імунної відповіді. ІЛ-18 належить до родини ІЛ-1, синтезується у вигляді пробілка і перетворюється на зрілий білок під впливом каспази-1 [15]. Особливістю «роботи» ІЛ-18 є активація дозрівання Т-хелперів 1 типу, але він не впливає на проліферацію Т-хелперів 2 типу. Отже, ІЛ-18 через Т-хелпери 1 типу бере участь у реалізації клітинних механізмів імунітету, тобто формуванні імунопатологічних реакцій, зрушує баланс цитокінів на користь клітинного імунітету, регулює Fas-ligand-опосередкований апоптоз [16].

Останнім часом увагу дослідників привертає і васкулоендотеліальний фактор росту — Vascular endothelial growth factor (VEGF), який, за даними літератури, корелює з вираженістю атрофії, кишкової метаплазії та дисплазії слизової оболонки шлунка [17, 18]. VEGF — гетеродимерний глікопротеїновий фактор росту, що продукується різними типами клітин. Він є потенційним мітогеном для епітеліальних клітин судин та впливає на проникність судин. Відомо, що порушення його функції — ендотеліальна дисфункція — є одним із ранніх і важливих компонентів патогенезу багатьох захворювань [19].

Проте до сьогодні питання взаємодії цитокінового балансу та розвитку атрофічних і перебудовних змін слизової оболонки шлунка залишаються остаточно не визначеними. Водночас визначення ролі цитокінового балансу як складової шлункового канцерогенезу дозволить обґрунтувати нові підходи до тактики ведення пацієнтів з атрофічним гастритом.

Мета роботи: оцінити рівень про- та протизапальних цитокінів, васкулоендотеліального фактора росту на етапах прогресування структурних змін слизової оболонки шлунка у хворих на атрофічний гастрит.

Матеріали та методи

Обстежено 79 хворих на атрофічний гастрит, які перебували у відділенні захворювань шлунка та дванадцятипалої кишки, дієтології і лікувального харчування ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України». Серед обстежених хворих було 55 (69,6 %) жінок та 24 (30,4 %) чоловіки віком від 34 до 73 років, що становить у середньому (58,8 ± 2,3) року. Подані для публікації матеріали не суперечать положенням біоетики.

Критерії відбору до обстеження: структурні зміни слизової оболонки шлунка (атрофія, кишкова метаплазія та дисплазія) за результатами ендоскопічного дослідження в режимі NBI, яке проводили за загальноприйнятою методикою з використанням відеоендоскопічної системи Evis Exera III та гастроскопа Olympus 190 (Японія).

Хворі були розподілені на групи з урахуванням виявлених змін у СОШ: І група — 8 пацієнтів з атрофією СОШ без КМ; ІІ група — 16 хворих на атрофію СОШ із КМ, обмеженою антральним відділом шлунка; ІІІ група — 45 осіб з дифузною КМ на фоні атрофії СОШ; IV група — 10 пацієнтів з дисплазією слизової оболонки шлунка. Контрольну групу становили 10 практично здорових осіб.

Рівень ІЛ-8, ІЛ-10, ІЛ-18, TNF-α, VEGF у сироватці крові визначали імуноферментним методом з використанням відповідних наборів реактивів фірми «Вектор-БЕСТ» (Росія) та аналізатора Stat Fax 303 Plus (США).

Статистичну обробку результатів проводили за допомогою пакета прикладних програм Statistica 6.1 (серійний номер AGAR909 E415822FA). Відповідність виду розподілу даних до закону нормального розподілу перевіряли за допомогою методу Шапіро — Уїлка. Аналіз даних включав розрахунок медіани (Ме), нижнього та верхнього квартилів (Q25; Q75). Порівняння кількісних показників здійснювали за допомогою Kruskal-Wallis test та U-критерію Манна — Уїтні. Статистичну значущість оцінювали на рівні не нижче ніж 95,0 % (р < 0,05). Вираженість взаємозв’язків між змінними оцінювали за допомогою значущих коефіцієнтів кореляції Спірмена (r). Визначення діагностичної цінності показників проводили за допомогою ROC-аналізу.

Результати

Проведені дослідження показали, що медіана концентрації ІЛ-8 в обстежених хворих збільшувалась при прогресуванні структурних змін СОШ у хворих на атрофічний гастрит (рис. 1). Максимальний рівень ІЛ-8 було встановлено у хворих IV групи — 18,6 (11,3; 23,9) пг/мл, що вірогідно вище в 5,0 раза (р < 0,05), в 3,6 раза (р < 0,05) та в 3,4 раза (р < 0,05), ніж у хворих І, ІІ та ІІІ обстежених груп відповідно. За результатами Kruskal-Wallis test, вірогідність різниці рівня ІЛ-8 між групами становила 0,0260. Рівень ІЛ-8 позитивно корелював з наявністю дисплазії шлунка (r = 0,36; р < 0,05).

Медіана рівня ІЛ-18 у хворих ІІІ та IV груп була вірогідно підвищеною до 139,3 (71,7; 207,8) пг/мл (р < 0,05) та 169,1 (124,3; 191,5) пг/мл (р < 0,05) порівняно з групою контролю — 101,2 (54,5; 130,9) пг/мл (рис. 2). Тоді як у хворих І та ІІ груп це підвищення було невірогідним. Встановлено кореляційний зв’язок рівня ІЛ-18 з частотою виявлення кишкової метаплазії в антральному відділі шлунка (r = 0,30; р < 0,05) та рівнем TNF-α (r = 0,36; р < 0,05).

Концентрація TNF-α в IV групі була вірогідно вищою в 4,0 раза (р < 0,05), в 3,4 раза (р < 0,05) та в 3,0 раза (р < 0,05) порівняно з І, ІІ та ІІІ групами хворих відповідно (рис. 3). Проте через значні внутрішньогрупові коливання рівень TNF-α за результатами Kruskal-Wallis test не мав вірогідної різниці між групами (р = 0,6217).

Встановлено, що підвищення рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-8, ІЛ-18 та TNF-α) у сироватці крові не індукує секрецію протизапальних цитокінів (ІЛ-10) (рис. 4), що може сприяти прогресуванню запальних процесів у обстежених груп хворих.

В результаті визначення співвідношення рівня прозапальних та протизапальних цитокінів (ІЛ-8/ІЛ-10) було встановлено зміни їх балансу в бік прозапальних цитокінів у хворих із передраковими станами шлунка (рис. 5). Ці зміни найбільш виражені у хворих ІІІ та IV груп, а саме збільшення співвідношення до 3,37 (0,77; 9,75) од. та 4,16 (2,13; 7,86) од. відповідно. За результатами Kruskal-Wallis test вірогідність різниці коефіцієнта співвідношення ІЛ-8/ІЛ-10 між групами становила 0,0207.

Викликає інтерес вивчення рівня VEGF на етапах прогресування структурних змін слизової оболонки шлунка у хворих на атрофічний гастрит (рис. 6). Рівень VEGF був підвищений в І групі хворих до 233,4 (139; 305,1) мОд/мл, у ІІ групі хворих до 252,9 (157,7; 315,1) мОд/мл, у ІІІ групі — до 268,24 (159,9; 349,6) мОд/мл та в IV групі — до 421,5 (270,5; 504,7) мОд/мл порівняно зі значенням у контрольній групі — 123,5 (62,3; 155,2) мОд/мл. У хворих IV групи його вміст був вище в 1,8 раза (р < 0,05), 1,7 раза (р < 0,05) та в 1,6 раза (р < 0,05) проти рівня у І, ІІ та ІІІ групах хворих відповідно. Експресія VEGF посилюється під впливом багатьох проангіогенних факторів росту, а також TNF-α та ІЛ-8, що підтверджується встановленим прямим вірогідним кореляційним зв’язком між умістом VEGF та TNF-α (r = 0,37; р < 0,05), із рівнем ІЛ-8 (r = 0,42; р < 0,05). Встановлено вірогідні позитивні кореляційні зв’язки між рівнем VEGF та частотою виявлення КМ одночасно в тілі та антральному відділі шлунка (r = 0,44; р = 0,008), КМ в тілі, антрумі та куті шлунка (r = 0,40; р = 0,024).

На підставі отриманих даних нами проведена оцінка інформативності рівня цитокінів як діагностичних критеріїв для формування групи ризику прогресування структурних змін СОШ у вигляді дисплазії (табл. 1).

Згідно з результатами табл. 1, за оцінкою таких показників, як площа під ROC-кривою, відношення шансів та вірогідність, вміст ІЛ-18, TNF-α та ІЛ-10 не відповідають вимогам значущих діагностичних моделей. Водночас при визначенні у хворого рівня ІЛ-8 понад 14,4 пг/мл у 13 разів збільшується ризик діагностування в пацієнта структурних змін передракової спрямованості (чутливість — 80,0 %, специфічність — 78,3 %). Ще одним значущим діагностичним критерієм формування групи ризику виявлення дисплазії СОШ визначено рівень VEGF, підвищення якого понад 341,4 мОд/мл збільшує у 30 разів вірогідність структурних змін шлунка (чутливість — 90,0 %, специфічність — 77,2 %). Вміст ІЛ-18 та VEGF залежно від наявності диспластичних змін у шлунку подано на рис. 7.

Обговорення

Відомо, що за рівнем прозапальних цитокінів можливо судити про активність запального процесу в гастродуоденальній зоні [13]. В нашому дослідженні було встановлено збільшення вмісту прозапальних цитокінів (ІЛ-8, ІЛ-18 та TNF-α) при прогресуванні структурних змін СОШ у хворих на атрофічний гастрит, а саме максимальний їх рівень був у групі хворих на дисплазію СОШ та вірогідно перевищував значення в групах хворих без дисплазії СОШ, що збігається з даними інших дослідників [10, 14].

В наш час доведено, що цитокіни беруть участь у регуляції активності, диференціювання, росту та загибелі клітин, імунних реакціях, репаративних процесах, запаленні та ангіогенезі [20]. ІЛ-18 зрушує баланс цитокінів на користь клітинного імунітету, стимулюючи продукцію IFN-γ, TNF-α, GM CSF, ІЛ-2 і деяких інших; регулює перфорин-залежну цитотоксичність і Fas-ligand-опосередкований апоптоз; стимулює продукцію молекул адгезії, які беруть участь у механізмах клітинної міграції, що має значення як при формуванні імунної відповіді, так і в патогенезі деяких захворювань [16]. Аналіз отриманих результатів дозволив встановити кореляційний зв’язок рівня ІЛ-18 з частотою виявлення КМ в антральному відділі шлунка (r = 0,30; р < 0,05) та рівнем TNF-α (r = 0,36; р < 0,05).

Важливими є отримані нами дані про те, що у пацієнтів із дисплазією СОШ рівень VEGF був вірогідно вищим в 1,8 раза (р < 0,05), 1,7 раза (р < 0,05) та в 1,6 раза (р < 0,05) проти рівня у групі хворих на атрофію СОШ без КМ, у групі хворих на атрофію СОШ із КМ, у групі хворих із дифузною КМ на фоні атрофії СОШ відповідно. Є дані, що рівень VEGF асоціюється з тяжким ступенем передракового ураження шлунка та пухлин шлунка [18], з атрофією та ступенем кишкової метаплазії [14]. В результаті проведеного нами кореляційного аналізу виявлено позитивні вірогідні зв’язки між рівнем VEGF та частотою поширення КМ одночасно в тілі, антрумі та куті шлунка.

За результатами ROC-аналізу у нашому дослідженні визначено діагностичні критерії формування групи ризику розвитку диспластичних змін слизової оболонки шлунка. Так, рівень VEGF понад 341,4 мОд/мл [OR = 30,46 (3,52–263,26)] та рівень ІЛ-8 понад 14,4 пг/мл [OR = 13,43 (2,55–70,66)] збільшує ризик прогресування структурних змін СОШ передракової спрямованості.

Отже, у хворих на атрофічний гастрит прогресування структурних змін слизової оболонки шлунка асоціюється зі зростанням рівня ІЛ-8, ІЛ-18, TNF-α та VEGF. З метою раннього виявлення диспластичних змін СОШ у хворих на атрофічний гастрит доцільно проводити скринінг вмісту ІЛ-8 та VEGF у сироватці крові.

Висновки

При прогресуванні структурних змін СОШ у хворих на атрофічний гастрит встановлено підвищення рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-8, ІЛ-18 та TNF-α) у сироватці крові, яке не індукує секрецію протизапальних цитокінів (ІЛ-10), що може сприяти прогресуванню запальних процесів.

Рівень VEGF у сироватці крові хворих на атрофічний гастрит із дисплазією СОШ вірогідно підвищений проти рівня у хворих на атрофію СОШ без КМ (в 1,8 раза; р < 0,05), у хворих на атрофію СОШ із КМ (1,7 раза; р < 0,05) та у хворих із дифузною КМ на фоні атрофії СОШ (1,6 раза; р < 0,05).

Діагностичними критеріями формування групи ризику виявлення диспластичних змін слизової оболонки шлунка є рівень VEGF понад 341,4 мОд/мл (чутливість — 90,0 %, специфічність — 77,2 %) та рівень ІЛ-8 понад 14,4 пг/мл (чутливість — 80,0 %, специфічність — 78,3 %).

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Робота виконується відповідно до плану наукових досліджень Державної установи «Інститут гастроентерології НАМН України» в рамках науково-дослідної роботи «Вивчити особливості коморбідного статусу та цитокінового балансу у хворих із передраковими станами шлунка та обґрунтувати нові підходи до діагностично-лікувальної тактики» (номер держреєстрації 0117U000579). Усі пацієнти підписали інформовану згоду на участь у цьому дослідженні.

Внесок авторів: Мосійчук Л.М. — концепція та дизайн дослідження; Татарчук О.М. — проведення імунологічних досліджень та їх аналіз, оформлення статті; Сімонова О.В. — проведення ендоскопічного дослідження, відбір пацієнтів; Петішко О.П. — створення електронної бази даних, статистична обробка матеріалу, редагування статті.

Отримано/Received 07.04.2021

Рецензовано/Revised 20.04.2021

Прийнято до друку/Accepted 05.05.2021

Список литературы

Li Y., Xia R., Zhang B., Li C. Chronic atrophic gastritis: a review. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 2018. Vol. 37. № 3. P. 241-259.
Botezatu A., Bodrug N. Chronic atrophic gastritis: an update on diagnosis. Med. Pharm. Rep. 2021. Vol. 94(1). P. 7-14.
Koulis A., Buckle A., Boussioutas A. Premalignant lesions and gastric cancer: Current understanding. World J. Gastrointest. Oncol. 2019. № 11. P. 665-678.
Sugano K. et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015. Vol. 64(9). P. 1353-1367.
Lahner E. et al. Chronic atrophic gastritis: natural history, diagnosis and therapeutic management. A position paper by the Italian Society of Hospital Gastroenterologists and Digestive Endoscopists (AIGO), the Italian Society of Digestive Endoscopy (SIED), the Italian Society of Gastroenterology (SIGE), and the Italian Society of Internal Medicine (SIMI). Dig. Liver Dis. 2019. № 51. P. 1621-1632.
Pimentel-Nunes P. et al. Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS II): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) guideline update 2019. Endoscopy. 2019. Vol. 51(4). P. 365-388.
Bang C.S., Lee J.J., Baik G.H. Diagnostic performance of serum pepsinogen assay for the prediction of atrophic gastritis and gastric neoplasms: Protocol for a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019. № 98. P. e14240.
Kutluana U., Kilciler A.G., Mizrak S., Dilli U. Can neopterin be a useful immune biomarker for differentiating gastric intestinal metaplasia and gastric atrophy from non-atrophic non-metaplastic chronic gastritis? Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 42(5). P. 289-295.
Wiwanitkit V. Genetic polymorphisms in TLR1, TLR2, TLR4, and TLR10 of Helicobacter pylori-associated gastritis in Thai population. Eur. J. Cancer. Prev. 2019. Vol. 28(2). P. 142-143.
Navegantes K.C. et al. Immune modulation of some autoimmune diseases: the critical role of macrophages and neutrophils in the innate and adaptive immunity. J. Transl. Med. 2017. Vol. 15(1). P. 36.
Dutta N., Lillehoj P.B., Estrela P., Dutta G. Electrochemical biosensors for cytokine profiling: recent advancements and possibilities in the near future. Biosensors (Basel). 2021. Vol. 11(3). P. 94.
Джндоян З.Т., Баблумян А.Ю., Гиносян К.В., Шекоян С.В. Корреляционные связи между показателями интерлейкина-10 и интерлейкина-6 у больных периодической болезнью. Терапевтический архив. 2018. Т. 90. № 3. C. 38-41.
Ashizawa T. et al. Clinical significance of interleukin-6 (IL-6) in the spread of gastric cancer: Role of IL-6 as a prognostic factor. Gastric. Cancer. 2005. № 8. P. 124-131.
Siregar G.A., Halim S., Sitepu V.R. Serum TNF-α, IL-8, VEGF levels in Helicobacter pylori infection and their association with degree of gastritis. Acta Med. Indones. 2015. Vol. 47(2). P. 120-126.
Esmailbeig M., Ghaderi A. Interleukin-18: a regulator of cancer and autoimmune diseases. Eur. Cytokine Netw. 2017. Vol. 28(4). P. 127-140.
Yasuda K., Nakanishi K., Tsutsui H. Interleukin-18 in health and disease. Int. J. Mol. Sci. 2019. Vol. 20(3). P. 649.
Liu D., He Q., Liu C. Correlations among Helicobacter pylori infection and the expression of cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor in gastric mucosa with intestinal metaplasia or dysplasia. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010. Vol. 25(4). P. 795-799.
Aksoy E.K. et al. Clinical significance of serum vascular endothelial growth factor, pigment epithelium-derived factor, tumor necrosis factor alpha, and progranulin levels in patients with gastric cancer and gastric precancerous lesions. J. Gastrointest Cancer. 2019. Vol. 50(3). P. 537-542.
Rajendran P. et al. The vascular endothelium and human diseases. Int. J. Biol. Sci. 2013. Vol. 9(10). P. 1057-1069.
Пасієшвілі Т.М. Оцінка особливостей змін та діагностичної інформативності цитокінового профілю в осіб молодого віку з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою, яка перебігає на тлі автоімунного запалення. Сучасна гастроентерологія. 2019. № 2(106). С. 16-21.