Журнал "Гастроэнтерология" Том 53, №2, 2019

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время признана самым распространенным заболеванием в гепатологии, а также является одним из ключевых факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа, ожирения и их осложнений. НАЖБП встречается у 20–30 % населения, из них в 28–34 % случаев наблюдается прогрессирование болезни с дальнейшим переходом в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному. По данным эпидемиологических исследований, смертность от данной патологии наступает в 57 % случаев, при этом чаще всего — вследствие печеночных осложнений и сердечно-сосудистых катастроф.

15–16 марта в Киеве состоялся Международный саммит современных подходов к лечению внутренних болезней, в рамках которого обсуждались актуальные вопросы диагностики и лечения неалкогольной жировой болезни печени, лекарственного поражения печени, ведения пациентов с вирусным гепатитом, влияния заместитетельной терапии препаратами поджелудочной железы на качество жизни пациентов, современная терапия функциональной диспепсии, синдрома раздраженного кишечника, ГЭРБ и многие другие.

Данное мероприятие было организовано по инициативе президента Турецкой ассоциации гастроэнтерологов проф. Серхата Бора и президента Украинской ассоциации гастроэнтерологов проф. Игоря Скрыпника. В нем приняли участие 16 спикеров из Украины, Турции, Израиля, Бельгии, Индии, Швеции и Молдовы и более 500 украинских и турецких врачей. Отличительной особенностью саммита, прошедшего в Киеве, было представление всех докладов на английском языке и присутствие более 500 специалистов из разных стран.

С докладом «Перспективные методы лечения неалкогольного стеатогепатита» выступил директор Fortis Memorial Research Institute (Gurgaon, Индия) профессор Гурдас Чуудхури.

В начале своего выступления профессор подчеркнул, что в Индии неалкогольная жировая болезнь печени, сахарный диабет 2 типа и ожирение имеют один из самых высоких показателей заболеваемости в сравнении с другими странами Европы и Азии. НАЖБП значительно ухудшает качество жизни пациентов, нередко прогрессирует в цирроз и часто сопряжена с высокой смертностью вследствие сердечно-сосудистых заболеваний.

Нередко неалкогольной болезни печени сопутствуют ожирение, дислипидемия и сахарный диабет 2 типа. При этом ключевым патогенетическим звеном в их развитии является инсулинорезистентность. Важное значение также имеет генетическая предрасположенность, подтвержденная в исследованиях с участием однояйцевых и разнояйцевых близнецов, в которых коэффициент кордантности составил 90 и 45 % соответственно. При изучении влияния пищевых привычек и генотипа на развитие ожирения у приемных детей с сопоставлением морфологического статуса приемных и биологических родителей было показано более существенное влияние последнего.

На сегодняшний день GWAS (Genome-Wide Association Studies) — геномные исследования — демонстрируют нам интересные находки. Так, в работе, проведенной Frayling et al. (2007), был обнаружен ген FTО (Fat Mass and Obesity Associated Gene), связанный с жировой массой и ожирением. Данный ген кодирует фермент, наиболее активный в гипоталамусе в центре энергетического баланса, тем самым осуществляя регуляцию потребления энергии, влияя на мышечную массу и подавляя липолиз. В метаанализе GIANT, включающем 339 000 пациентов, было идентифицировано расположение гена FTO в 97 локусе для индекса массы тела. Кроме того, у человека был выявлен ген PNPLAS 3 rs 738409, ответственный за ожирение, сахарный диабет 2 типа и неалкогольную жировую болезнь печени. Ряд исследователей называют его геном запаса (тело запасает энергию, но не хочет ее сжигать). Также определенное значение отводится особенностям питания и образу жизни пациентов.

Далее докладчик рассказал о собственном исследовании, проведенном в 2006 году, в котором изучалось влияние модификации образа жизни на уровень аланин- (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), инсулинорезистентность и гистологическую картину печени у пациентов, страдающих НАЖБП. Все участники исследования были разделены на две группы, первая из которых занималась по специально разработанной программе, включающей ежедневные занятия аэробикой (45 минут в день 5 дней в неделю) и диетическое питание (25 ккал/кг массы тела, не более 200 мг холестерина), а вторая не меняла образ жизни. Длительность исследования составила 6 месяцев. Полученные результаты продемонстрировали несомненное преимущество модификации образа жизни в сравнении с группой контроля. В 1 группе отмечалось снижение АЛТ, АСТ и индекса HOMA, а также исчезновение жировых включений в печени (по данным гистологии), тогда как во 2 группе показатели остались без изменений.

Таким образом, изменение образа жизни способно оказывать существенное влияние на течение неалкогольной жировой болезни печени, особенно на ранних стадиях заболевания. Однако при развитии фиброза и его прогрессировании только модификации образа жизни бывает недостаточно, необходимо также назначение медикаментозной терапии.

Основной мишенью воздействия является инсулинорезистентность, ассоциированная не только с НАЖБП, но и с сахарным дабетом 2 типа, ожирением и гиперлипидемией. С этой целью необходимо назначение препаратов, повышающих чувствительность клеточных рецепторов к инсулину. Для нормализации липидного профиля рекомендуются статины и фибраты. Учитывая влияние оксидативного стресса с генерацией агрессивных молекул кислорода на развитие НАЖБП, обязательным является назначение препаратов с цитопротективным действием и антиоксидантов как для восстановления функциональной активности гепатоцитов, так и для повышения эффективности гиполипидемической терапии. Кроме того, в печени запускается каскад воспалительных реакций с непосредственной секрецией провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли α, и формированием системного воспалительного ответа, что требует иммуномодулирующей терапии.

Для коррекции структурных и функциональных нарушений печени применяется группа средств, обладающих гепатопротективной активностью. К ним относится витамин Е, обладающий как гепатопротективной, так и антиоксидантной активностью, уменьшающий воздействие свободных радикалов, образующихся внутриклеточно в процессе нормального обмена веществ, а также в периоды окислительного стресса, способный ингибировать пролиферацию клеток, агрегацию тромбоцитов и адгезию моноцитов.

В исследовании PIVENS (Sanyal A.J., 2010) в течение 96 недель проводилась сравнительная терапия витамином Е, полиглитазоном и плацебо у 247 больных с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) без диабета. В ходе исследования было установлено, что витамин Е превосходит плацебо при лечении НАСГ у взрослых, не страдающих сахарным диабетом: 42 % пациентов, получавших высокие дозы витамина Е (800 МЕ/сут), достигли улучшения гистологических показателей по сравнению с 19 % в группе плацебо. Тем не менее имеются серьезные опасения в отношении безопасности длительного лечения витамином Е в высоких дозах, поскольку его назначение более 400 МЕ/сут может привести к повышению смертности от кардиоваскулярных и онкологических заболеваний.

В лечении пациентов с НАЖБП* применяется современный гепатопротектор S-аденозилметионин (препарат Гептрал^®). Он является коферментом, принимающим участие в реакциях переноса метильных групп. В результате реакций метилирования, осуществляемых метилтрансферазами, S-аденозилметионин превращается в S-аденозилгомоцистеин, который в дальнейшем подвергается гидролизу с образованием гомоцистеина и аденозина. Этот каскад ферментативных реакций, обозначаемый как трансметилирование, в конечном итоге преобразует фосфатидилэтаноламин в фосфатидилхолин. Фосфатидилхолин — одна из самых распространенных молекул клеточных мембран.

S-аденозилметионин приводит к увеличению содержания глутатиона в микросомах печени и ингибирует производство свободных радикалов и их метаболитов, подавляет реакцию перекисного окисления липидов и защищает гепатоциты. Бетаин является метаболитом холина, который участвует в синтезе S-аденозилметионина. Повышение уровней этого мощного антиоксиданта служит защитой от стеатоза печени. S-аденозилметионинзависимые реакции трансметилирования важны для множества клеточных процессов, таких как метилирование нуклеиновых кислот, протеинов и фосфолипидов, восстановление проницаемости клеточных мембран, увеличение энергетического потенциала клеток.

S-аденозилметионин участвует в реакциях транссульфирования, нарушение которых приводит к повышению чувствительности гепатоцита к действию свободных радикалов посредством снижения клеточных запасов глутатиона и таурина. Третьим адеметионинзависимым биохимическим путем являются реакции аминопропилирования, которые ответственны за восстановление цитоскелета, стабилизацию структуры рибосом, стимуляцию процессов пролиферации гепатоцитов и регенерацию печени.

Эффективность S-аденозилметионина в терапии неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита* доказана в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях. В обесервационном исследовании, проведенном M.P. Virukalpattigopalratnam et al. (2013), приняли участие 244 пациента 18–65 лет, страдающих НАЖБП и внутрипеченочным холестазом, среди которых 75 больных имели цирроз печени. S-аденозилметионин (Гептрал^®) назначали в течение 6 недель в средней дозе 800–1200 мг/сут. Дополнительно по поводу билиарной патологии 30 % (73/243) пациентов получали препараты урсодезоксихолевой кислоты.

Результаты исследования показали высокую эффективность и хорошую переносимость S-аденозилметионина. Было достигнуто снижение уровня АЛТ, АСТ, билирубина и гамма-глутамилтрансферазы. Отмечалась редукция клинических симптомов — уменьшение желтухи, зуда и усталости. Также было получено достоверное снижение показателей бремени болезни — количества дней нетрудоспособности и посещений врача.

Эффективными средствами для коррекции нарушений, связанных с гипертриглицеридемией и НАЖБП, являются фибраты. Препаратом выбора в аспекте высокой эффективности и профиля безопасности среди них на протяжении многих лет был фенофибрат. Сейчас надежды специалистов связаны с появлением нового препарата элафибранора — агониста к рецепторам, активирующим пролиферацию пероксисом α и δ (PPAR-α/-δ). PPAR-α экспрессируется в печени и контролирует гены, вовлеченные в метаболизм липидов и липопротеидов. PPAR-δ обладает эффектом улучшения функций митохондрий, сжигания жира и уменьшения резистентности к инсулину.

В заключение своего выступления доктор Гурдас Чуудхури еще раз подчеркнул, что НАЖБП — широко распространенная проблема во всех странах мира. Существенную помощь пациентам, страдающим данной патологией, могут оказать модификация образа жизни (физические упражнения и диета) и по показаниям — препарат Гептрал^®.

Директор Института гастроэнтерологии НАМН Украины профессор Юрий Степанов представил вниманию слушателей доклад «Неалкогольная жировая болезнь печени как полисистемное заболевание».

Профессор подчеркнул, что на протяжении многих лет НАЖБП рассматривали как доброкачественное заболевание. Однако ряд научных открытий изменил эту точку зрения. В частности, изучение механизмов развития НАЖБП на молекулярном уровне позволило определить прогрессирование заболевания и формирование сопутствующих патологий. Также имеется достаточное количество информации о проведении трансплантации печени и повышении на 50–70 % уровня смертности от гепатических и кардиоваскулярных заболеваний, связанных с НАЖБП.

На сегодняшний день НАЖБП рассматривается в качестве гепатического проявления метаболического синдрома (МС), поскольку в 90 % случаев она выявляется у пациентов с МС. Важнейшим компонентом патогенеза НАЖБП является инсулинорезистентность  — недостаточный биологический ответ клеток на действие инсулина при его достаточной концентрации в крови. Инсулинорезистентность служит тем пусковым механизмом, который активирует липолиз, запускающий процесс накопления жира в гепатоцитах.

Поэтому у пациентов с ожирением или МС скрининг НАЖБП (ферменты печени и/или УЗИ) должен стать частью регулярных обследований. У лиц с высоким риском (возраст > 50 лет, СД 2 типа, повышение уровня ферритина в печени) необходимо своевременно выявлять неалкогольный стеатогепатит и фиброз, которые в 20 % случаев приводят к формированию цирроза и в 5–30 % — к гепатоцеллюлярной карциноме. НАЖБП — медленно прогрессирующее заболевание у взрослых и детей, но в 20 % случаев фиброз может развиваться быстро. Скорость прогрессии удваивается при наличии у пациента АГ.

НАЖБП, как метаболическое заболевание, тесно связана с другими обменными нарушениями. Так, наличие стеатоза является предиктором развития СД, сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, АГ в будущем. Поэтому НАЖБП следует рассматривать не только как заболевание печени, но и как системную патологию со множеством коморбидных ассоциаций.

В ряде исследований Y.L. Zhou et al. (2012), P. Jepsen et al. (2003), Hagamguchi (2007) было установлено, что НАЖБП является фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний и повышает смертность от сердечно-сосудистых причин. С другой стороны, наличие сердечно-сосудистых заболеваний увеличивает риск появления НАЖБП. Выявляется частая коморбидность неалкогольной жировой болезни печени с ожирением, гипертриглицеридемией, инсулинорезистентностью, желчнокаменной болезнью. В 55 % случаев пациенты с сахарным диабетом 2 типа имеют НАЖБП, у 10 % из них выявляются признаки фиброза печени.

В настоящее время основной задачей при данной патологии является ранняя диагностика НАЖБП, выявление сопутствующей патологии и проведение патогенетической терапии. Прежде всего для борьбы с инсулинорезистентностью применяются препараты, повышающие чувствительность рецепторов к инсулину. Для восстановления гепатоцитов и предупреждения их дальнейшего повреждения назначаются гепатопротекторы. Также ведется поиск новых препаратов, уменьшающих воспаление в печени и оказывающих антифиброзный эффект.

В соответствии с имеющимися данными, полиглитазон и витамин Е обладают доказанной эффективностью в лечении НАЖБП, улучшая морфологическую картину печени. Однако их длительное назначение вызывает нежелательные побочные эффекты, среди которых наиболее опасным является рак предстательной железы.

S-аденозилметионин (Гептрал^®) в рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировал хорошие результаты в снижении АЛТ, АСТ, общего и конъюгированного билирубина, улучшении клинической картины внутрипеченочного холестаза. Так, в одном из исследований было показано, что назначение препарата Гептрал^® в дозе 1200 мг/сут уже через 10 дней терапии демонстрирует нормальные уровни АЛТ, АСТ у 86 % пациентов с НАЖБП. Назначение S-аденозилметионина на 4 месяца позволяет достичь и закрепить результат еще на 2 месяца после отмены лечения, что подтверждается ультрасонографическим исследованием.

S-аденозилметионин принимает участие в реакции синтеза глутатиона — одного из наиболее важных детоксицирующих агентов. Снижение его уровня в печени, возникающее при хронических заболеваниях, приводит к снижению защиты гепатоцитов от свободных радикалов, эндогенных и экзогенных веществ. S-аденозилметионин участвует в синтезе фосфатидилхолинов, тем самым повышая подвижность мембран и увеличивая их поляризацию, что, в свою очередь, ведет к улучшению функционирования транспортных систем желчных кислот, связанных с мембранами гепатоцитов. S-аденозилметионин обеспечивает детоксикацию желчных кислот путем их непосредственного сульфурирования, тем самым защищая мембраны клеток от разрушительного действия несульфурированных желчных кислот, которые в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе.

В одном из пилотных исследований с назначением S-аденозилметионина мышам с неалкогольным стеатогепатитом^[2] было обнаружено, что S-аденозилметионин улучшает гистологическую картину печени, уменьшает фиброз и некроз гепатоцитов, снижает липогенез и уровень триглицеридов, уровень АЛТ и АСТ, восстанавливает метаболизм желчных кислот. S-аденозилметионин замедляет прогрессирование НАЖБП* за счет синтеза эндогенного глутатиона, обеспечивающего антиоксидантное действие, элиминирует триглицериды из печени и тем самым предупреждает развитие стеатогепатита и фиброза в печени.

Далее профессор Ю.М. Степанов рассказал о крупном популяционном проспективном исследовании эффективности препарата Гептрал^®, прошедшем в Украине, России и Индии. В нем приняли участие 525 пациентов, страдающих НАЖБП, с симптомами внутрипеченочного холестаза. Результаты исследования продемонстрировали обнадеживающие результаты: через 6 недель лечения отмечалось снижение уровня триглицеридов на 20 %, холестерина — на 30 %, нормализация уровней АЛТ и АСТ. Отмечалась редукция клинических симптомов: уменьшение желтухи, зуда и усталости.

Таким образом, S-аденозилметионин способен контролировать патогенез НАЖБП, улучшать клиническую, лабораторную и гистологическую картину заболевания, а также прогноз и течение сопутствующих заболеваний.

О медикаментозном поражении печени в лечебной практике семейных врачей рассказал президент Украинской гастроэнтерологической ассоциации, д.м.н., профессор Игорь Скрыпник.

В начале своего выступления профессор подчеркнул, что лекарственная гепатотоксичность — актуальная проблема современной гепатологии. Убедительным свидетельством этого является регистрируемая частота побочных эффектов лекарств — от 1 : 10 000 до 1 : 100 000 населения. Согласно данным эпидемиологических исследований, лекарственные поражения печени (ЛПП) — причина 30 % острых гепатитов, 50 % случаев острой желтухи и 10 % фульминантной формы печеночной недостаточности (Sgro C., 2002). В США лекарственная гепатотоксичность — одна из основных причин острой печеночноклеточной недостаточности как показания к трансплантации, 15–35 % ее случаев вызваны приемом парацетамола. Кроме того, лекарственные поражения печени часто вызывают нестероидные противовоспалительные средства — 35,5 %, антибиотики — 23,4 %, иммуносупрессоры — 9 % и психотропные препараты — 7,6 %.

В исследованиях Navarro et al. (2014) и M. Manns (2018) было выявлено значительное увеличение ЛПП, вызванных приемом анаболических стероидов и биологически активных добавок (БАД). Если в 2004 году их прием вызывал гепатотоксичность в 7 % случаев, то в 2013–2014 годах этот показатель составил 20 %, что обусловлено широким, часто бесконтрольным приемом данных средств как по желанию самого пациента, так и по рекомендации врачей. Нередко БАД приводят к иммуноаллергическому либо аутоиммунному поражению печени, анаболические стероиды — к холестазу, воспалению и некрозу гепатоцитов.

Основными паттернами лекарственного поражения печени являются изменения биохимических, клинических и гистологических показателей, а также их сочетание. Среди биохимических показателей важное место занимает изменение уровней аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы (ЩФ). В зависимости от степени их повышения выделяют три типа лекарственного поражения печени: гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный. При гепатоцеллюлярном типе отмечается повышение АЛТ/ЩФ > 5 верхних границ нормы (ВГН), при холестатическом — АЛТ/ЩФ < 2 ВГН, при смешанном — 2 ВГН < АЛТ/ЩФ < 5 ВГН.

В клинической картине ЛПП доминируют такие симптомы, как желтуха (60,5 %) и тошнота (26,1 %), что было продемонстрировано в эпидемиологическом исследовании J.M. Nunes et al. (2009) с участием 86 пациентов в возрасте 53,2 ± 20,3 года. В 20,9 % случаев гепатотоксичность была вызвана приемом НПВП, в 17,4 % — антибактериальными препаратами, в 8,1 % — психотропными средствами и в 5,8 % — фитопрепаратами. В результате 3 случая закончились смертью пациентов, 2 — трансплантацией печени и только в 5 было достигнуто полное восстановление функций и структуры печени при отмене приема препарата, вызвавшего ЛПП.

Далее профессор сообщил, что ЛПП обусловлены исходным состоянием печени — возможным наличием печеночноклеточной недостаточности, снижением кровотока и уменьшением размеров печени, нарушением процессов окисления, снижением синтеза альбумина печенью, что приводит к замедлению бензодиазепиновой элиминации. Немаловажная роль отводится таким факторам, как возраст пациентов, поскольку в пожилом возрасте снижается экскреция лекарственных препаратов, подвергающихся биотрансформации в I стадии, что обусловлено уменьшением объема печени и кровотока в ней, а не сниженной активностью цитохрома Р450. ЛПП чаще развиваются у женщин, чем у мужчин; у детей реакции на лекарства встречаются преимущественно в случае передозировки.

Определенную роль играют генетические дефекты, предрасполагающие к развитию острой гепатотоксичности при приеме препаратов: дефицит цитохрома Р450 D6 (CYP2 D6) — пергексиленовый острый лекарственный гепатит; дефицит цитохрома Р450 2С19 (CYP2 С19) — фенобарбитал натрия, фебарбамат, дифебарбамат; дефицит сульфоксидации обусловливает токсичность фенотиазинов; дефицит глутатионсинтетазы (1 : 10 000) — парацетамола (оксипролинурия и гемолитическая анемия); дефицит глутатион-Б-трансферазы — такрина.

Также риск развития ЛПП повышается при недостаточной секреции IgA, регулирующего функцию мелких желчных протоков. Локальные нарушения в них приводят к повышению чувствительности к медикаментозным препаратам, пролонгируют холестаз и способствуют развитию затяжных холестатических гепатитов.

Тип развития ЛПП определяется генетической предрасположенностью. В исследовании C. Stephens et al. (2010) c участием 57 000 пациентов было установлено, что I аллель В1801 ассоциируется с развитием гепатоцеллюлярного гепатита, II DRBI 1501 — DQB1 0602 — с холестатическим и смешанным. Кроме того, к ЛПП предрасполагает инфицирование вирусом гепатита С, который индуцирует цитолиз гепатоцитов, уменьшает в них синтез глутатиона, что снижает защитные функции печени и повышает ее чувствительность к отдельным препаратам (Moryia et al., 2001).

В развитии лекарственных поражений печени задействованы сложные механизмы биохимических превращений и тканевых реакций. Очень немногие лекарственные средства обладают прямым токсическим воздействием на гепатоциты. Чаще речь идет о гепатотоксическом действии различных метаболитов лекарственных средств, возникающих в ходе их биотрансформаций под воздействием ферментных систем организма.

Первая фаза метаболизма лекарственных препаратов в печени заключается в их окислении путем взаимодействия с ферментами системы цитохромов Р450, состоящей из целого ряда изоферментов, участвующих в окислении или гидроксилировании лекарственных препаратов. При этом образуются либо стабильные, либо реактивные метаболиты. Последние обладают гепатотоксичностью, вызывают снижение внутриклеточного глутатиона и оксидативное фосфорилирование в митохондриях. Происходит нарушение Са²⁺-гомеостаза, деструкция лизосомальных и клеточных мембран, нарушение транспорта и экскреции билирубина.

Во второй фазе метаболизма лекарственных препаратов происходит связывание метаболитов I фазы с разнообразными субстратами (глутатионом, сульфатом, глюкуронидами), которые их обезвреживают, после чего образованные соединения выводятся с желчью и мочой. Однако связывание реактивных метаболитов со структурными белками может модифицировать их таким образом, что они становятся иммуногенными для собственного организма. Развитие аутоиммунных реакций в таких случаях также может привести к повреждению гепатоцитов с развитием их дистрофии и некроза.

Диагностика ЛПП, согласно рекомендациям Американской ассоциации гастроэнтерологов (2014), должна базироваться на соотношении печеночных ферментов — R = АЛТ/АСТ: при гепатоцеллюлярном типе нарушения R > 5, что свидетельствует о преобладании цитолиза; при холестатическом типе — R < 2 — характерен холестаз, при смешанном — 2 < R < 5 — комбинированное поражение печени.

Тяжесть ЛПП оценивается по наличию лейкоцитоза, тромбоцитопении, повышению билирубина, снижению альбумина, холестерина, соотношению прямого билирубина с общим менее 0,67. Необходимо проведение ультрасонографии печени, коагуляционных, серологических тестов и определение вирусных маркеров к гепатитам (Andrade R.I., 2005).

При подтверждении диагноза ЛПП требуется срочная отмена препарата, вызвавшего поражение печени. В случае гепатоцеллюлярного типа лекарственного гепатита отмена препарата приводит к улучшению биохимических показателей в течение 2 недель. При холестатическом или смешанном типе поражения печени процесс восстановления функции органа продолжительнее — положительная динамика отмечается через 4 недели и более. Если отмена препарата невозможна, назначаются противовоспалительная терапия и гепатопротекторы. Трансплантация печени рассматривается только при развитии острой печеночной недостаточности.

На сегодняшний день при смешанном и гепатоцеллюлярном типе лекарственного поражения печени доказанной эффективностью обладает лимонник китайский (Li X. et al., 2015), при холестатическом — урсодезоксихолевая кислота (Nathwanti R.F., 2015) и S-аденозилметионин (Zhoo P., 2011).

S-аденозилметионин повышает уровень эндогенного глутатиона в печени (Rambaldi A., 2001); нормализует текучесть внутренних митохондриальных мембран, которые имеют важное значение для поддержания полноценной функции гепатоцитов и адекватного метаболизма (Mato J.M., 2002); вызывает значительное снижение фактора некроза опухоли α (Veal N., 2004); ингибирует синтез коллагена I типа (Nieto N., 2005); обеспечивает регресс дистрофических процессов в гепатоцитах и усиливает β-окисление жирных кислот в печени, тем самым уменьшая воспаление и предотвращая развитие фиброза. В реакциях трансметилирования S-аденозилметионин выступает донором метильных групп для синтеза фосфолипидов клеточных мембран, нейротрансмиттеров, нуклеиновых кислот, белков, гормонов; является источником цистеина, необходимого для синтеза глутатиона (Liber C., 2002).

S-аденозилметионин (Гептрал^®) продемонстрировал эффективность в предотвращении гепатотоксичности, индуцированной химиотерапией. В исследовании D. Santini (2003) с участием 50 пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями и получающих цитостатики, отмечалось повышение уровня АЛТ и АСТ. При назначении препарата Гептрал^® в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 2 недель отмечалось снижение АЛТ и АСТ на 30–70 %.

В исследовании B. Vincenzi et al. (2011) с участием пациентов с колоректальным раком, получающих химиотерапию, назначение препарата Гептрал^® в дозе 800 мг в сутки уже через 7 дней терапии обеспечивало достоверное снижение уровней АСТ и АЛТ на 70 %. Также назначение препарата Гептрал^® ассоциировалось с более низкой частотой отсрочивания химиотерапии и модификации дозы вследствие повышения активности трансаминаз.

Учитывая эти многообещающие результаты, B. Vincenzi et al. в 2011 г. был осуществлен ретроспективный анализ пациентов с колоректальным раком после оперативного лечения, получавших адъювантную терапию по схеме FOLFOX, для оценки эффективности препарата Гептрал^® в профилактике повреждения печени, индуцированного химиотерапией. В исследование были включены 150 пациентов c нарушенной печеночной функцией — повышением АСТ и/или АЛТ до 2,5 раза от верхней границы нормы. Им был назначен препарат Гептрал^® в минимально эффективной дозе — 400 мг 2 р/сут в/в.

При оценке медиан уровней общего билирубина и печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЛДГ, γ-ГТ и ЩФ) было установлено значительное их снижение в группе пациентов с резецированным КРР, которые получили 12 циклов адъювантной терапии по схеме FOLFOX c дополнительным приемом препарата Гептрал^®.

Уровни АСТ (123,87 vs 56,05 Ед/л), АЛТ (114,48 vs 46,30 Ед/л) и γ-ГП (128 vs 67 Ед/л) были значительно ниже у пациентов, получавших Гептрал^®, по сравнению с больными, не принимающими препарат. Кроме того, у пациентов, получающих адъювантную терапию по схеме FOLFOX с предварительным назначением S-аденозилметионина, наблюдавшаяся гепатотоксичность была более низкой степени. Так, в группе с дополнительным приемом препарата Гептрал^® гепатотоксичность G0 отмечалась чаще (70 vs 33 %), а токсичность G3 — реже (0 vs 6 %). Дополнительный прием препарата Гептрал^® достоверно уменьшал потребность в отсрочивании курсов химиотерапии (11 vs 47 %) и снижении дозы (3 vs 18 %).

В собственном исследовании докладчика (Skrypnyk I., Maslova G., 2012) изучалась эффективность комбинации урсодезоксихолевой кислоты и S-аденозилметионина для профилактики и лечения ЛПП у 54 пациентов, получающих химиотерапию по поводу острой лейкемии. У 19 (35,2 %) пациентов отмечалась желтушность кожных покровов, у 34 (63 %) — иктеричность склер. Урсодезоксихолевая кислота назначалась в дозе 20 мг/кг в течение 60 дней, S-аденозилметионин — по 1200 мг/день внутривенно 14 дней и 1200 мг/день перорально на протяжении последующих 50 дней. Результаты исследования показали, что на 56–60 день терапии у 44 (81,5 %) пациентов нормализовались клинические симптомы холестаза, уровень АЛТ и ЩФ; в 1,7 раза увеличилась активность аргиназы, что свидетельствовало об улучшении дезинтоксикационной функции печени.

Таким образом, комбинация урсодезоксихолевой кислоты и S-аденозилметионина в высоких дозах — оптимальная стратегия лечения и профилактики ЛПП, индуцируемых химиотерапией, улучшающая резистентность клеточных и субклеточных мембран и процессы детоксикации в печени.

Вместе с тем большое значение в решении проблемы гепатотоксичности имеет разработка эффективных методов профилактики гепатотоксических реакций, к которым можно отнести такие, как идентификация гепатотоксичности в предрегистрационных исследованиях новых лекарственных веществ и в клинической практике; контроль нежелательных реакций со стороны печени у больных группы риска (контроль активности АЛТ и АСТ ежемесячно в первые 6 месяцев и своевременная отмена препарата при нарушении печеночных проб); одновременное назначение препаратов с гепатопротекторным действием при использовании лекарственных средств с доказанной гепатотоксичностью (цитостатики, антиретровирусные средства и т.д.).

С докладом «Лечение пациентов с вирусным гепатитом С и сопутствующими патологиями» выступила главный инфекционист, заведующая кафедрой инфекционных болезней Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Ольга Голубовская.

В начале своего выступления профессор О.А. Голубовская отметила, что на сегодняшний день в лечении гепатита С достигнут определенный прогресс. Однако следует помнить, что при данной патологии нередко имеют место коморбидные заболевания, связанные между собой общим патогенетическим механизмом. Они взаимозависимы и могут оказывать существенное влияние на течение патологического процесса. После лечения вирусного гепатита некоторые из них проходят бесследно, другие же остаются, отрицательно влияя не только на качество жизни пациента, но и на развитие фиброза печени. Поэтому для практикующего врача необходимо своевременно выявлять такие сопутствующие состояния и обеспечивать их терапевтичесую коррекцию.

В настоящее время существуют определенные проблемы, связанные с вирусными гепатитами, и прежде всего это недостаточная диагностика заболевания. Так, согласно результатам эпидемиологических исследований, менее 5 % больных, страдающих вирусными гепатитами, знают о своем статусе. Также существенными проблемами являются наличие различных сопутствующих заболеваний, отсутствие широкого доступа к лечению и недостаточная диагностика компенсированного печеночного фиброза.

Далее профессор остановилась на сопутствующих заболеваниях при вирусном гепатите С, подеркнув, что они, как правило, связаны с заболеваниями печени — неалкогольным стеатогепатитом, синдромом перегрузки железом, фиброзом печени и различными сопутствующими инфекциями. Вирусный гепатит С нередко сочетается с неалкогольной жировой болезнью печени, которая может иметь различные варианты — печеночной дистрофии либо паренхиматозного воспаления, их комбинации, фиброза и цирроза. При хроническом гепатите С печеночный стеатоз выявляется в 41–75 % случаев. При СД 2 типа и инсулинорезистентности в сочетании с хроническим гепатитом С увеличивается риск развития и быстрого прогрессирования фиброза. Это подтверждается собственным исследованием автора, в котором было показано, что у пациентов с хроническим гепатитом С и метаболическим синдромом увеличивается риск развития НАЖБП и печеночного фиброза. Немаловажную роль играют генетическая предрасположенность, нарушение дозирования либо длительное лечение лекарственными препаратами, особенно парацетамолом, изониазидом, метотрексатом, тамоксифеном. Также отмечается частое сочетание синдрома перегрузки печени железом и НАЖБП — железо ассимилируется в паренхиматозные клетки печени в виде гемосидерина или ферритина. Наблюдается перекисное окисление липидов клеточных мембран, лизосом и митохондрий. В результате клетки погибают, усиливается синтез коллагена и происходит разрастание соединительной ткани в печени, сердце и эндокринных железах.

Затем докладчица рассказала об основных направлениях лечения вирусного гепатита С. При его обнаружении прежде всего необходимо обеспечить антивирусное лечение, выявить сопутствующие заболевания и провести их терапевтическую коррекцию, оценить риск развития фиброза печени, а также различные виды терапии для разных категорий пациентов. «Идеальный» пациент с вирусным гепатитом С — это пациент в возрасте до 50 лет, женского пола, с нормальным индексом массы тела — 18,5–24,99 кг/м², с отсутствием инсулинорезистентности, фиброза печени, синдрома перегрузки железом, других вирусных и иммунных заболеваний, действия токсических факторов. Такому пациенту назначается противовирусная терапия, в случае ее неэффективности — патогенетическая. При наличии коморбидных заболеваний в первую очередь проводится их коррекция, и только после этого приступают к противовирусной и патогенетической терапии хронического гепатита С.

Адеметионин (S-аденозил-L-метионин) — активный серосодержащий метаболит метионина, являющийся антиоксидантом. Он образуется в печени в количестве 8 г/день и присутствует во всех тканях и жидкостях организма, однако при хронических заболеваниях печени происходит снижение его синтеза. Адеметионин — ключевой фактор коррекции коморбидных состояний, поскольку участвует во многих биохимических процессах. Он — донор метильных групп для синтеза фосфатидилхолина (лецитин), являющегося основой всех клеточных мембран. Адеметионин сохраняет целостность клеток и осуществляет перенос жирных кислот в клетку и из нее; является структурным компонентом нейротрансмиттера ацетилхолина, необходимого для нормального функционирования мозга. Он — основной субстрат для образования желчи; предотвращает образование камней и развитие внутрипеченочного холестаза.

Адеметионин участвует в синтезе карнитина, являющегося переносчиком жирных кислот в митохондриях. Даже незачительный дефицит этого вещества вызывает нарушения во всех жизненно важных органах и системах организма. Адеметионин — донор метильных групп для синтеза фосфокреатина, играющего важную роль в энергетическом механизме мышечного сокращения. Он является резервом энергии в клетках миокарда и скелетных мышц и используется для повторного синтеза аденозинтрифосфорной кислоты, при гидролизе которой высвобождается энергия для обеспечения процесса сокращения актомиозина — вещества, входящего в состав скелетных мышц, миокарда, нервной ткани. Адеметионин участвует в синтезе эпинефрина (адреналина) — эндогенного катехоламина, стресс-гормона и нейротрансмиттера; мелатонина — гормона сна и натурального регулятора циркадных ритмов.

Адеметионин (Гептрал^®) оказывает антиапоптозное действие на нормальные гепатоциты и реализует проапоптозные эффекты в отношении злокачественно поврежденных клеток печени. Об этом свидетельствует доказательная база адеметионина в отношении как профилактики, так и лечения первичного рака печени. Адеметионин (Гептрал^®) уменьшает уровень биохимических маркеров внутрипеченочного холестаза на 7 день терапии. При НАЖБП нормализует активность аминотрансфераз, снижает патологическую усталость и утомляемость, обеспечивает редукцию сонографических признаков стеатоза печени.

В заключение своего выступления проф. О.А. Голубовская отметила, что у пациентов с заболеваниями печени в 90 % случаев присутствуют неспецифические жалобы на усталость и когнитивную дисфункцию. Около 53 % больных отмечают значительное снижение качества жизни вследствие усталости. Данный симптом связан с уменьшением синтеза адеметионина в организме. Прием препарата Гептрал^® обеспечивает восстановление уровня адеметионина в организме, уменьшение усталости и улучшение качества жизни пациентов.

Также в рамках саммита прозвучали доклады других спикеров, посвященные экзокринной недостаточности поджелудочной железы, ГЭРБ, функциональной диспепсии, синдрому раздраженного кишечника, язвенному колиту, хроническому запору и многие другие, позволившие ознакомиться с современными направлениями диагностики и лечения данных патологий.

Подготовила Татьяна Чистик