Газета «Новости медицины и фармации» 4 (533) 2015

Статья опубликована на с. 6-8 (Укр.)

Ежедневно в мире более 30 миллионов человек принимают НПВП. Благодаря такой популярности эти препараты занимают одно из ведущих мест в мире и по числу нежелательных побочных эффектов (Sostres C. et al., 2013). Лучше всего изучены механизмы повреждающего действия этой группы препаратов на верхние отделы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). За последние два десятилетия были разработаны достаточно эффективные пути предупреждения таких нежелательных последствий. Вначале основное внимание уделялось подавлению кислотообразования в желудке. Поэтому были синтезированы блокаторы 2-го типа гистаминовых рецепторов, снижающих синтез соляной кислоты на 60 %, а затем ингибиторы протонной помпы (ИПП), дающие 90% супрессию. Также были открыты и внедрены в клиническую практику селективные ингибиторы циклооксигеназы 2-го типа, обладающие меньшим числом побочных эффектов со стороны верхних отделов ЖКТ. К тому же была показана неблагоприятная роль Helicobacter pylori в развитии НПВП-гастропатии и приняты меры по устранению этой инфекции. Благодаря внедрению таких профилактических подходов за последнее десятилетие в развитых странах уменьшилось количество угрожающих жизни проявлений НПВП-гастропатии — кровотечений и перфораций верхних отделов ЖКТ. (Lanas A., et al., 2011).

К сожалению, повреждением верхних отделов ЖКТ побочные эффекты НПВП далеко не исчерпываются. В 2004 году пришлось отозвать селективный ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб. Оказалось, что блокада этой изоформы ЦОГ приводит к увеличению сердечно-сосудистой смертности из-за активации тромбообразования. Дальнейшие исследования показали, что большинство НПВП также обладают таким побочным эффектом (Sherve K. et al., 2014). Еще одним частым нежелательным действием НПВП является повреждение нижних отделов ЖКТ. Достаточно долго истинная частота таких повреждений была неизвестна, потому что, помимо отсутствия ярких клинических проявлений, не было доступных методов прижизненной визуализации. Только после внедрения капсульной и двухбаллонной энтероскопии открылись реальные цифры. Так, согласно современным данным, изъязвление кишечника обнаруживается у 30–40 % людей, принимающих НПВП, кровотечение и анемия — у трети, а воспалительное повреждение слизистой оболочки кишечника — более чем у 2/3 больных. Также на фоне применения этих препаратов у большинства пациентов (до 70 %) находят повышение кишечной проницаемости и синдром мальабсорбции (Sostres C. et al., 2013). Причем если число кровотечений из верхних отделов ЖКТ за десятилетие сократилось вдвое, то количество кишечных кровотечений возросло примерно в такой же пропорции. В настоящее время около 40 % желудочно-кишечных побочных эффектов НПВП приходится на кишечник (Laine L. et al., 2008). Отмечается, что даже короткие курсы приема НПВП и применение низких кардиологических доз аспирина сопровождаются повреждением слизистой оболочки кишечника (Wallace J.L., 2013).

Чем же обусловлено повреждающее действие НПВП на кишечник?

Известно, что в верхних отделах ЖКТ подавление ЦОГ с последующим неблагоприятным воздействием соляной кислоты на слизистую оболочку является краеугольным камнем побочного воздействия НПВП. Поэтому в первую очередь изучался аналогичный механизм повреждения кишечника. При ингибиции циклооксигеназы уменьшается синтез защитных простагландинов, в первую очередь PGE₂. Главными функциями PGE₂ являются: стимуляция ангиогенеза, репарация эпителия и подавление воспаления. Супрессия этих функций приводит к нарушению мукозоэпителиального барьера кишечника, повышению кишечной проницаемости, замедлению репарации и ангиогенеза (Boelsterli U.A. et al., 2013; Blackler R.W. et al., 2014). Тем не менее в настоящее время отсутствует целостное видение роли подавления изоформ ЦОГ в генезе НПВП-энтероколопатий. В эксперименте на животных наблюдалось изъязвление слизистой кишечника как при блокаде обеих изоформ циклооксигеназы, так и при селективной ЦОГ-2-блокаде (Takeuchi K. et al., 2010). Одним из объяснений подобного феномена может быть переключение метаболизма арахидоновой кислоты с циклооксигеназного на 5-липоксигеназный с накоплением лейкотриенов и продуктов свободнорадикального окисления (Burnett B.P., Levy R.M., 2012). Как известно из клинической практики, неселективные НПВП, по сравнению с коксибами, сильнее повреждают слизистую оболочку желудка. В то же время в кишечнике такие различия оказались несущественными, а кислотосупрессия только усугубляет кишечные поражения (Wallace J.L., 2013; Marlicz W. et al., 2014). В эксперименте показано, что повреждение слизистой кишечника мало зависит от типа подавляемой ЦОГ, а в основном связано с химическим строением препарата (Fornai M. et al., 2014). Поэтому в последние годы пристальное внимание уделялось поиску других патогенетических механизмов развития НПВП-энтероколопатий.

Предложена теория множественного повреждения (multiple-hit). Первым повреждающим фактором (first hit) являются сами препараты и их метаболиты, непосредственно воздействующие на энтероциты. Предполагается, что они активируют свободнорадикальные процессы, разрушая митохондрии и саркоплазматический ретикулум (Boelsterli U.A. et al., 2013). Такое повреждение способствует снижению барьерной функции кишечника и повышению проницаемости слизистой оболочки для бактериальных токсинов. Стимуляция токсинами TLR4-рецепторов макрофагов способствует выделению провоспалительных интерлейкинов и активации местного воспалительного процесса (второе повреждение — second hit). Показано, что воспалительная инфильтрация слизистой кишечника развивается уже через 6 часов после приема индометацина (Boelsterli U.A. et al., 2013). Препараты, обладающие способностью включаться в энтеропеченочную циркуляцию, оказывают более выраженный повреждающий эффект на слизистую кишечника из-за увеличения времени контакта препарата и/или его метаболитов с энтероцитами.

Важную роль в таком повреждении играет изменение кишечной микробиоты. Показано, что грамотрицательные микроорганизмы потенцируют неблагоприятное воздействие НПВП, а некоторые пробиотики на основе грамположительных бактерий (семейства Lactobacillus и Bifidobacterium) защищают от него. В эксперименте показано протективное воздействие некоторых невсасывающихся кишечных антибиотиков при применении НПВП (Marlicz W. et al., 2014). Объясняется это тем, что липополисахариды, выделяющиеся грамотрицательными микроорганизмами, активируют уже упоминавшиеся TLR4-рецепторы с развитием местного воспалительного ответа. Локальное воспаление вносит свой неблагоприятный вклад в ЦОГ-независимый механизм повышения кишечной проницаемости. Повышенная проницаемость способствует всасыванию желчных кислот и метаболитов НПВП с последующим повреждением митохондрий энтеро- и колоноцитов. Помимо того, некоторые микроорганизмы в процессе своей жизнедеятельности выделяют глюкуронидазу. Под ее воздействием разрушаются глюкуронизированные метаболиты НПВП, которые легче реабсорбируются и включаются в энтеропеченочную рециркуляцию, тем самым увеличивая продолжительность неблагоприятного воздействия на слизистую кишки (Boelsterli U.A. et al., 2013). В связи с этим становится понятно потенцирование неблагоприятного влияния НПВП на слизистую кишечника при использовании ИПП. Как известно, ИПП, подавляя желудочную секрецию, способствуют избыточному росту микроорганизмов в просвете кишечника. Подтверждается этот механизм и усилением неблагоприятного воздействия НПВП на слизистую кишечника при использовании другой группы кислотосупрессивных препаратов — Н₂-гистаминоблокаторов (Marlicz W. et al., 2014).

До сих пор остаются неясными механизмы развития на фоне приема НПВП диафрагмоподобных стриктур тонкого и толстого кишечника. Чаще такое поражение развивается в тонкой и восходящей ободочной кишке, морфологически при этом определяется хроническое воспаление (De Petris G., Lуpez J.I., 2008; Munipalle P.C. et al., 2013).

Каковы же клинические проявления НПВП-энтероколопатии?

Как уже упоминалось выше, у большинства людей с побочными эффектами НПВП отсутствуют клинические манифестные проявления. Чаще всего обращают внимание на анемию, при этом отсутствуют эндоскопические признаки эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ. Такая анемия выявляется у 47 % людей, принимающих НПВП. Также показано, что при приеме кардиологических доз аспирина пациент ежедневно теряет 1–2 мл крови (Sostres C. et al., 2013). Реже внимание привлекает, казалось бы, беспричинно развившаяся гипопротеинемия. Повреждение толстой кишки приводит к развитию изъязвления слизистой, что проявляется диареей с кровью. У трети этих больных НПВП вводились местно в виде свечей (Mokhtare M. et al., 2013). Подобная симптоматика достаточно часто приводит к выставлению неправильного диагноза инфекционного колита или воспалительных заболеваний кишечника. В отличие от этих заболеваний при патологии, вызванной НПВП, их отмена достаточно быстро позволяет добиться эпителизации повреждений и клинического выздоровления. Однако следует отметить, что у больных с уже существующими дивертикулами и воспалительными заболеваниями кишечника НПВП могут спровоцировать обострение и кровотечение. Также описано развитие коллагенового и микроскопического колитов, особенно при одновременном приеме НПВП и ИПП (Pardi D.S., Kelly C.P., 2011). Клинические проявления диафрагмоподобного стеноза варьируют в широких пределах — от случайной находки при энтероскопии до тяжелой кишечной непроходимости.

В настоящее время установлено несколько факторов, повышающих риск поражения тонкой кишки на фоне приема НПВП. Так, использование оксикамов увеличивает риск в 3 раза, а диклофенака — в 7 раз. Одновременное применение НПВП и малых доз аспирина потенцирует такое поражение. Найден и фактор, повышающий риск развития диафрагмоподобных стенозов кишечника. Оказалось, что прием мелоксикама пациентами — носителями гена CYP2C9*3SNP цитохрома p450 повышает риск таких стенозов в 180 раз (Ishihara M. et al., 2014). У людей старше 65 лет вероятность тяжелого поражения кишечника увеличивается в 4 раза. Прием Н₂-гистаминоблокаторов повышает риск такого поражения в 4 раза, а ИПП — в 5 раз. Развитие избыточного бактериального роста в тонкой кишке с преобладанием грамотрицательной флоры повышает риск в 6,5 раза (Blackler R.W. et al., 2014; Muraki M. et al., 2014; Syer S.D. et al., 2015).

Диагностика НПВП-энтеропатий до настоящего времени является серьезной проблемой. Как уже упоминалось, заподозрить это осложнение можно на основании обнаружения анемии и/или гипопротеинемии. Повышение кишечной проницаемости подтверждается тестами на кишечное всасывание (лактулозный), а воспаление — уровнем кальпротектина в кале. Для визуализации повреждений слизистой тонкой кишки используют малодоступные в нашей стране капсульную и двухбаллонную энтероскопию. Толстокишечное повреждение подтверждается колоноскопией с морфологическим исследованием биоптата.

Не меньшее внимание уделяется поиску путей предупреждения нежелательных побочных эффектов НПВП. Благодаря достаточно ясному пониманию механизмов поражения верхних отделов ЖКТ были разработаны эффективные методы их профилактики. Нейтрализация соляной кислоты ингибиторами протонной помпы позволяет на 60 % уменьшить частоту изъязвлений слизистой и количество кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Вторым направлением профилактики этих поражений является эрадикация хеликобактерной инфекции перед назначением НПВП, что дает еще 60% снижение риска повреждения слизистой оболочки (Lanas A. et al., 2013). К сожалению, эти мероприятия не только не предотвращают поражение нижних отделов ЖКТ, но и потенцируют неблагоприятное воздействие НПВП на кишечник. Показано, что двойная антитромбоцитарная терапия у кардиологических больных при приеме ИПП втрое чаще сопровождается кишечными кровотечениями, чем желудочными (Casado Arroyo R. et al., 2012). Попытки использовать НПВП в виде кишечнорастворимых форм или свечей также усугубляют повреждение кишечника. В настоящее время отсутствуют однозначные рекомендации по профилактике НПВП-энтероколопатий (Wallace J.L., 2013).

Что же может быть эффективным в предупреждении таких повреждений?

С учетом возможности циклооксигеназного пути поражения кишечника исследовался синтетический простагландин PGE₁. В нескольких небольших открытых исследованиях он уменьшал выраженность кишечной проницаемости и анемии на фоне приема НПВП (Wallace J.L., 2013). Однако этот препарат отличается достаточно большим количеством побочных эффектов и высокой стоимостью. Вторым препаратом с возможным протективным действием оказался метронидазол. Вероятно, его действие обусловлено уменьшением содержания грамотрицательной флоры в просвете кишечника. К сожалению, рандомизированных исследований его эффективности не проводилось, поэтому отсутствует регистрация по данным показаниям. Также отсутствуют достоверные данные о протективных возможностях при НПВП-энтероколопатии препаратов 5-аминосалициловой кислоты (Wallace J.L., 2013).

Новым перспективным направлением представляется предупреждение повреждения митохондрий за счет блокады митохондриального циклофилина D (CypD) новым противовирусным препаратом алиспоривиром (alisporivir) (Boelsterli U.A., et al. 2013). Однако этот препарат пока только проходит клинические исследования для лечения вирусного гепатита С (Buti M. et al., 2014). Его энтеропротективное воздействие изучается параллельно. В эксперименте исследуются блокаторы бактериальной глюкуронидазы, которые должны уменьшать бактериальную деградацию метаболитов НПВП. Пока рано говорить об эффективности такого рода профилактики НПВП-энтероколопатии (Boelsterli U.A. et al., 2013). В клинике изучались некоторые пробиотики, которые в небольших рандомизированных исследованиях продемонстрировали предупреждающее действие на развитие кишечного повреждения при приеме НПВП (Syer S.D. et al., 2015). Правда, в настоящее время в нашей стране ни один из пробиотиков не зарегистрирован по данным показаниям. Многообещающи разработки новых НПВП, имеющих в своем составе NO- и SH-группы. Эти препараты в эксперименте показали большую желудочно-кишечную безопасность по сравнению со своими предшественниками, однако результаты дальнейших клинических исследований оказались не столь оптимистичны (Wallace J.L., 2013; Marlicz W. et al., 2014).

Одним из немногих препаратов, доказавших свою клиническую эффективность в предупреждении НПВП-опосредованного поражения как верхних, так и нижних отделов ЖКТ, является ребамипид. Он был синтезирован в 80-е годы прошлого столетия японскими учеными. Являясь хинолоновым производным, он повышает синтез простагландинов в слизистой ЖКТ, что сопровождается стимуляцией кровотока и синтеза защитной слизи. Его применение позволяет подавить свободнорадикальные процессы и активацию нейтрофилов в слизистой оболочке (Sugimoto M. et al., 2014). В эксперименте была показана способность ребамипида восстанавливать секрецию энтеропротективного пептида дефензина-5, угнетаемую при приеме НПВП. Также под воздействием ребамипида отмечалось увеличение внутрикишечного числа грамположительных лактобацилл и уменьшение грамотрицательных бактероидов и клостридий (Tanigawa T. et al., 2013). Показана его способность нормализовать активированную НПВП экспрессию генов матриксных металлопротеиназ и тем самым уменьшать выраженность воспалительного повреждения слизистой кишечника (Yamada S. et al., 2012). В нескольких рандомизированных клинических исследованиях ребамипид доказал свою эффективность в предупреждении эрозивно-язвенных поражений верхних отделов ЖКТ при применении НПВП, коксибов и малых доз аспирина (Hasegawa M. et al.. 2013; Kim J.H. et al.. 2014; Tozawa K. et al., 2014). Однако верхними отделами ЖКТ протективный эффект ребамипида не ограничивается.

Вначале в нескольких рандомизированных клинических исследованиях при помощи капсульной эндоскопии была доказана способность ребамипида снижать в 4 раза риск развития тонкокишечных повреждений у здоровых добровольцев, принимавших диклофенак и ИПП (Niwa Y. et al., 2008; Fujimori S. et al., 2011). Затем в рандомизированном исследовании на здоровых добровольцах было показано предупреждение ребамипидом изъязвления слизистой кишечника при приеме низких доз аспирина и ИПП (Mizukami K. et al., 2011). Наконец, в недавно опубликованном мультицентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании участвовали реальные больные. Они не менее 3 месяцев до начала исследования принимали НПВП или низкие дозы аспирина. Применение на протяжении 4 недель 300 мг в сутки ребамипида привело к достоверному уменьшению (по данным капсульной эндоскопии) количества эрозивно-язвенных повреждений слизистой кишечника, в то время как в группе плацебо число таких повреждений даже увеличилось. В группе ребамипида также отмечалось повышение содержания протеинов в крови (в группе плацебо протеин снижался). Это отражает положительное влияние ребамипида также и на состояние кишечной проницаемости (Kurokawa S. et al., 2014). В метаанализе 4 рандомизированных клинических исследований показано почти трехкратное превосходство ребамипида над плацебо в предупреждении НПВП-индуцированной энтеропатии. При этом подчеркивается безопасность ребамипида и редкое развитие побочных эффектов, которые у подавляющего большинства пациентов не потребовали прекращения лечения (Zhang S. et al., 2013).

В эксперименте подтверждена способность ребамипида предупреждать повреждение кишечника не только при монотерапии НПВП, но и при обычном в клинической практике крайне неблагоприятном сочетании ИПП + НПВП (Satoh H. et al., 2014). Еще раз следует подчеркнуть, что и в клинических исследованиях ребамипид предупреждал побочные эффекты такой неблагоприятной комбинации, как НПВП/аспирин и ингибитор протонной помпы.

Единственный доступный в нашей стране ребамипид под названием «Мукоген» изготавливается фирмой «Маклеодс Фармасьютикалс» (Macleods Pharmaceuticals Ltd) по японской лицензии.

Таким образом, любые НПВП и низкие дозы аспирина у большинства больных вызывают повреждение кишечника. Назначение антисекреторных препаратов не только не защищает, но и усиливает повреждение кишечника (в отличие от верхних отделов ЖКТ). Единственным доступным препаратом, способным не только предотвратить повреждение, но и лечить НПВП-энтероколопатию, является ребамипид (Мукоген).