Международный эндокринологический журнал 2 (50) 2013

Сегодня ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной смертности в индустриальных странах (к сожалению, Украина входит в десятку стран, являющихся лидерами в этой области).

Следует отметить, что ишемия миокарда развивается при уменьшении его кровоснабжения: или за счет абсолютного снижения темпа притока («низкоприливная» или «неприливная ишемия»), или она связана с увеличенной потребностью ткани (ишемия потребности). Важной особенностью ишемии является неадекватное поступление к митохондриям кислорода для обеспечения окислительного фосфорилирования (Ganz P., Braunwald E., 1997). Как в экспериментальных моделях, так и при клинических состояниях ишемия может изменяться реперфузией, что обеспечивает поступление кислорода и метаболических субстратов с вымыванием ишемических метаболитов. Процесс реперфузии связан с последующими биохимическими структурными и функциональными изменениями в миокарде, он может определять как выживание, так и смерть клетки. Принято рассматривать ишемические/реперфузионные повреждения как комплексное явление с разными составляющими повреждения, связанными специфически с ишемией и с реперфузией (реперфузия никогда не встречается независимо от ишемии).

Ультраструктурные изменения наблюдаются в мио­карде сразу после начала ишемии. Они могут быть обратимыми, если реперфузия ткани обеспечивается немедленно. Если же ишемия продолжается более 20–30 минут (без коллатерального или остаточного кровотока через связанную с инфарктом артерию), то это приводит к необратимым повреждениям ткани (состояние коагуляцинного некроза) (Jennings R.B. et al., 1981).

При отсутствии реперфузии ни одно вмешательство не способно ограничить развитие инфаркта. Очевидно, что реперфузия является обязательным условием спасения ткани. Главная цель реперфузионной и реваскуляризационной терапии при наличии острого инфаркта миокарда (ОИМ) (фибринолиз, чрескожное коронарное вмешательство и срочное шунтирование артерии сосудистым трансплантатом) — спасти ткань, которая может быть обратимо повреждена в пределах ишемической зоны риска, и таким образом ограничить выраженность некроза/апоптоза. Философия немедленной реперфузии/реваскуляризации при наличии ОИМ кратко сформирована так: «Время — это мышца, и мышца — это жизнь» (Simoons M.L. et al., 1997). Современная терапия (реперфузия/реваскуляризация) уменьшает приблизительно вдвое смертность от ОИМ. Реперфузия, однако, может вызывать последующие осложнения, такие как уменьшение сократительной функции (оглушение) и аритмию. Более того, существуют экспериментальные доказательства относительно усиления реперфузией необратимых поражений клеток, которые приводят к некрозу и апоптозу. Парадоксально, но постишемический миокард может быть ключом к разработке методов кардиопротективного вмешательства. Удивительным открытием прошлых более чем двух десятилетий стало то, что миокарду свойственны врожденные механизмы, которые делают его более резистентным к потенциально летальному ишемическому повреждению. Концепция «закаливания ишемией» была сформулирована на основании экспериментального исследования на собаках, которое свидетельствует о том, что кратковременные, одиночные или повторные сублетальные эпизоды ишемии и реперфузии миокарда ограничивают размеры инфаркта, который вызывается следующими более длительными периодами коронарной окклюзии (Murry C.E., Jenning R.B., Reismer K.A., 1986). Ишемическое прекондиционирование (іschaemic preconditioning, «закаливание ишемией») является мощнейшей формой эндогенной защиты от инфаркта миокарда, которая обеспечивает задержку его развития. Также использование коротких повторных эпизодов ишемии/реперфузии непосредственно в начале реперфузии уменьшает выраженность реперфузионных повреждений (феномен посткондиционирования).

Клиническими особенностями классического прекондиционирования, определенными в ранних исследованиях, были быстрое начало и кратковременность защитного эффекта. Если интервал между прекондиционирующей ишемией и длительным летальным ишемическим влиянием составлял более 1–2 часов, то защитный эффект утрачивался. Однако последующие исследования на животных показали, что прекондиционирование миокарда создает защиту двухфазного характера, при этом отдаленная во времени (задержанная, поздняя) фаза защиты («второе окно защиты») возникает через 24 часа и продолжается намного дольше, чем первая фаза (до 72 часов). Механизм развития этих двух форм адаптации, несомненно, различается, но они имеют общий пусковой фактор (триггер) — кратковременный ишемический стресс. Интенсивные исследования в этой области обеспечили значительный прогресс в понимании патофизиологических механизмов адаптации миокарда к кратковременной ишемии, предоставили доказательства возможности существования феномена «закаливание ишемией» миокарда у человека и инициировали разработку фармакологических модуляторов последнего.

Сегодня верифицирован ряд клинических ситуаций, при которых этот феномен может иметь место. Это нестабильная стенокардия, которая предшествует инфаркту миокарда, баллонная ангиопластика, стенокардия «разминки» и операция шунтирования коронарных артерий сосудистым трансплантатом. В таких клинических условиях, а также при использовании изолированных кардиомиоцитов получены доказательства существования феномена «закаливания ишемией» у человека как составляющей ишемического синдрома, который развивается естественно.

Сегодня ишемическое прекондиционирование рассматривается как золотой стандарт кардиопротекции. Следует отметить, что ИБС у человека представляет собой комплекс нарушений, вызванных или ассоциированных с известными кардиоваскулярными факторами риска, такими как гипертензия, гипергликемия, диабет, инсулинорезистентность, сердечная недостаточность и старение, которые могут влиять на развитие ишемических/реперфузионных повреждений реr se и на выраженность ответа на кардиопротективные вмешательства. Целью данной работы является анализ преимущественно клинических исследований состояния эндогенной кардиопротекции (пре­ и посткондиционирования) у больных сахарным диабетом, определение антидиабетических препаратов, способных тормозить, сохранять или возобновлять вышеназванный адаптационный феномен. Молекулярные механизмы пластичности сердца в отношении ишемии/реперфузии более детально представлены в ряде обзоров (Полторак В.В. и соавт., 2002, 2003; Ferdinandі P. et al., 2007).

Ишемическое прекондиционирование и сахарный диабет

Сахарный диабет ухудшает прогноз последствий ОИМ. Несмотря на значительные достижения в терапии коронарокардиосклероза, смертность, связанная с инфарктом миокарда, у больных диабетом в 2–3 раза выше, чем у больных без диабета.

В недавнем метаанализе пациентов с острым коронарным синдромом, которые были привлечены в течение 1997–2006 годов в 11 независимых клинических исследований тромболизиса при наличии инфаркта миокарда (ТIMI), доказано, что диабет является независимым фактором, ассоциируемым с 30­дневной и однолетней смертностью после острого коронарного синдрома (Donahoe S.M. et al., 2007). Целесообразно отметить, что этот анализ охватывал 62 036 пациентов (46 577 больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST; 15 459 — с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, включая 10 613 (17,1 %) больных диабетом). Похожие выводы были сделаны при ретроспективном анализе больших диабетических популяций с инфарктом миокарда (Cubbon R.M. et al., 2007; Norhammar А. et al., 2007). Таким образом, большинство масштабных исследований на людях подтверждает увеличение чувствительности сердца к ишемическим/реперфузионным повреждениям при обоих типах диабета.

При этом степень метаболического контроля и отсутствие традиционных факторов риска представляются наиболее существенными для прогнозирования клинических последствий инфаркта у больных диабетом. Следует подчеркнуть, что гипергликемия при госпитализации в связи с ОИМ является сама по себе фактором риска высокой смертности среди больных диабетом, а также лиц с асимптоматической гипергликемией без диабета. Метаанализ, который охватывал более 95 783 пациентов, свидетельствует о том, что риск неблагоприятных кардиоваскулярных событий увеличивается пропорционально повышению уровней глюкозы крови натощак и постпрандиальной (Coutinho M. et al., 1999). С другой стороны, интенсивный гликемический контроль у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2­го типа уменьшал риск инфаркта миокарда на 16 % (UKPDS 33), а у больных сахарным диабетом 1­го типа интенсивное лечение инсулином снижало частоту кардиоваскулярных событий на 40 % (DCCT, 1993). Следовательно, диабет и гипергликемия являются неопровержимыми факторами, определяющими неблагоприятные последствия у больных с ишемией миокарда, хотя соответствующие механизмы до сих пор недостаточно понятны. Поскольку феномен «закаливания ишемией» является мощным эндогенным фактором, предохраняющим миокард от инфаркта, то ввиду вышеизложенного особенно интересны экспериментальные и клинические доказательства отсутствия защитного влияния прекондиционирования на миокард в плане его повреждений, которые вызываются длительной ишемией/реперфузией, или уменьшения выраженности этой защитной реакции в сердце больных диабетом.

Так, продромальная (предынфарктная) стенокардия, которая рассматривается в качестве естественного (клинического) коррелята прекондиционирования, не ограничивала размеры инфаркта, не увеличивала возобновление функции миокарда и не улучшала выживание у больных диабетом с инфарктом миокарда по сравнению с пациентами без диабета (Ishihara М. et al., 2007). У больных диабетом также наблюдалось ухудшение ишемического прекондиционирования во время коронарной ангиопластики (Lee Т.М., Choo J.F., 2003). Кроме того, прекондиционирование не уменьшало выделения креатинкиназы ех vivo правыми предсерд­ными отростками, полученными от больных диабетом (Ovunс К., 2000).

При использовании мышечных срезов из ушка правого предсердия больных без диабета, больных диабетом, который контролируется лишь диетой, больных диабетом 2­го типа, которые получают К­АТФ­блокаторы, больных диабетом 1­го типа и больных с разной степенью левожелудочковой недостаточности выявлено, что прекондиционирование (5­минутная ишемия/5­минутная реоксигенация перед 90­минутной ишемией/120­минутной реоксигенацией) не оказывало защитного эффекта на диабетическое сердце (жизнеспособность клетки оценивалась, в частности, после выхода креатинкиназы в инкубационную среду). При этом показано значение дисфункции митохондриальных каналов для утраты феномена «закаливания ишемией» в диабетическом сердце: инфузия селективного открывателя митохондриальных К­АТФ­каналов диазоксида в дозе 0,1 ммоль за 10 минут до 90­минутной ишемии имитировала эффект ишемического прекондиционирования во всех исследованных группах, исключая больных сахарным диабетом 1­го типа и пациентов с сахарным диабетом 2­го типа, которые получали блокаторы К­АТФ­каналов.

Более того, сообщается об отсутствии кардиозащитного эффекта кратковременных эпизодов продромальной стенокардии на тяжесть первого ОИМ передней стенки желудочка у больных диабетом, которые перенесли срочную катетеризацию в течение 12 часов после начала загрудинной боли (Ishihara M. et al., 2001). Так, у больных без диабета (n = 490) наличие эпизодов продромальной стенокардии в течение 24 часов, которые предшествовали ОИМ, уменьшало степень ишемического повреждения сердца в сравнении с пациентами без диабета при отсутствии продромальных загрудинных болей (у первых был менее выраженный пик креатинкиназы, наблюдалось более значительное увеличение фракции выброса левого желудочка и снижение внутриклинической смертности — 3,4 против 9,3 %, Р = 0,015). У больных диабетом, не леченных инсулином, степень изменения приведенных выше показателей ишемического поражения сердца была большей, чем у лиц без диабета, и не зависела от наличия или отсутствия продромальной стенокардии. В частности, внутриклиническая смертность составила 8,8 и 11,0 % соответственно (разница является недостоверной).

Механизм повреждающего действия гипергликемии на эндогенный феномен ишемического прекондиционирования, который будет ограничивать размеры инфаркта in vivo, остается окончательно не выясненным. Вместе с тем определены его отдельные детерминирующие звенья. Как показано, ишемическое прекондиционирование реализуется через активацию механизма проведения кардиозащитного сигнала, который включает активацию рецепторов к аденозину, соединенных с К­АТФ­каналами, ингибиторными G (Gі) белками. Эндогенная активация этих каналов (открытие) прекондиционирующим стимулом может ухудшаться вследствие гипергликемии. Так, существуют доказательства того, что соединение рецепторов к аденозину с G­белками ухудшается у гипергликемических крыс (модель стрептозотоцинового диабета). Доказано, что глюкоза может быть критическим модулятором митохондриальных К­АТФ­каналов во время ишемии миокарда. Так, при гипергликемии у собак снижалась выраженность благоприятного уменьшающего размеры инфаркта миокарда эффекта селективного агониста митохондриальных К­АТФ­каналов диазоксида. Далее летучие анестетики, которые стимулируют активность митохондриальных К­АТФ­каналов (открытие), утрачивали свой прекондиционирующий эффект на инфаркт миокарда при наличии острой или хронической гипергликемии. В частности, у собак через 3 недели после индукции диабета (аллоксанового или стрептозотоцинового) отсутствовало прекондиционирование, которое вызывалось изофлураном. На сегодня получены доказательства защитного эффекта ишемического прекондиционирования (короткие эпизоды ишемии) относительно функциональных повреждений и клеточной смерти, которые вызываются последующей длительной ишемией, не только в миокарде, но и в эндотелии сосудов. В связи с этим особенного внимания заслуживают сообщения, которые свидетельствуют об ослаблении реактивности коронарных артериол у больных диабетом к агонистам К­АТФ­каналов, что позволяет говорить о дисфункции К­АТФ­каналов при наличии диабета. Так, артериолы, изъятые из ушка правого предсердия больных сахарным диабетом 1­го и 2­го типов, проявляли сниженную эндотелий­независимую вазодилатацию в ответ на гипоксию или введение активатора К­АТФ­каналов априкалима. Кроме того, известно, что оксид азота потенцирует эффект агонистов К­АТФ­каналов на активацию последних. Следовательно, диабет может неблагоприятно модулировать взаимодействие между оксидом азота и К­АТФ­каналами, или анион супер­оксида может непосредственно ослаблять активацию К­АТФ­каналов. Кроме того, поскольку не исключается участие сокращения длительности потенциалов действия в кардиозащитных эффектах ишемического прекондиционирования, привлекают внимание доказательства увеличения длительности потенциалов действия и торможения выхода внутриклеточного кальция в миоцитах желудочка под воздействием острой гипергликемии. Несомненно, нужны дальнейшие исследования роли гипергликемии в модуляции взаимодействия между участниками сигнального пути, которые обеспечивают защитный эффект ишемического прекондиционирования. Существующие сегодня данные позволяют считать, что гипергликемия или диабет, повреждающие функцию К­АТФ­каналов, в первую очередь митохондриальных, могут усиливать ишемическое повреждение миокарда. С другой стороны, активация каналов возможна при диабете с удовлетворительным гликемическим контролем.

Влияние диабета и антидиабетических препаратов на клеточные механизмы кардиопротекции

Хотя интенсивные экспериментальные исследования поддерживают мысль о К­АТФ­каналах как дистальных эффекторах ишемического прекондиционирования, существуют доказательства и того, что открытие митохондриальных К­АТФ­каналов может быть триггером состояния прекондиционирования. Неясно, предупреждает ли гипергликемия такой «запуск» специфически или она прерывает передачу сигнала на более дистальном отрезке развития прекондиционирования.

Так как инсулин регулирует не только баланс энергетических субстратов, поступающих к сердцу, но и на кардиальный метаболизм и перфузию через влияние на разные внутриклеточные регуляторные белки и мессенджер­системы, то закономерно, что диабет, которому присуща абсолютная или относительная инсулиновая недостаточность, препятствует реализации биохимических путей кардиопротекции. Следует отметить, что инсулин может сам оказывать кардиопротективное действие, независимое от К­АТФ­каналов (инсулин как имитатор ишемического прекондиционирования). Прежде всего инсулин способен уменьшать ишемические/реперфузионные повреждения миокарда за счет метаболической стимуляции (сдвиг анаэробного метаболизма к аэробному). Так, инсулин вызывал существенное повышение активности митохондриальной пируватдегидрогеназы, содержание которой уменьшилось на 40 % после ишемии, и предупреждал угнетение ее активности после реперфузии в кардиомиоцитах желудочка человека. Более того, лечение инсулином уменьшало внеклеточное выделение лактата после реперфузии, что свидетельствует о нормализации аэробного метаболизма и увеличении внутриклеточного уровня высокоэнергетических фосфатов. Позднее в рандомизированных контролируемых исследованиях, которые сравнивали инсулиновую кардиоплегию с плацебо, показано, что инсулин вызывал более быстрое возобновление аэробного метаболизма и функции левого желудочка после реперфузии во время коронарного шунтирования.

Инсулин, введенный в начале реперфузии, оказывал кардиопротективный эффект относительно индуцируемых реоксигенацией повреждений (ишемия и реоксигенация моделировались на неонатальных кардиомиоцитах крыс). При этом получены доказательства реализации (по крайней мере частичной) этого кардиозащитного эффекта за счет уменьшения вызванного ишемией/реперфузией апоптоза. В последнее время апоптоз рассматривается как дополнительный механизм смерти кардиомиоцитов, который может активироваться во время ишемии, особенно реперфузии, а его снижение — как возможный терапевтический подход к спасению миоцитов во время ишемии и/или реперфузии (Yellon D.M. et al., 2000). Более того, в последние годы получены доказательства активации антиапоптотических путей как одного из возможных механизмов кардиозащитного эффекта ранней фазы ишемического прекондиционирования. Вероятнее всего защитный эффект пептидных факторов роста, включая инсулин, инсулиноподобный фактор роста 1, трансформирующий фактор роста бета­1, кардиотрофин­1 и факторы роста фибробластов, относительно вызванных реперфузией повреждений миокарда связан с торможением апоптоза через р42/р44 МАР­киназный и Р13­киназный/Аkt­сигналинг. Лечение больных диабетом инсулином, который активирует киназные пути выживания, представляет собой выбор для исключения отрицательного влияния блокады К­АТФ­каналов на кардиопротекцию (Scognamiglio R. et al., 2002; Forlani S. et al., 2004).

Несомненно, что при наличии сахарного диабета чувствительность миокарда к ишемии и уровень защиты, обеспечиваемый ишемическим прекондиционированием, формируются благодаря совместному влиянию нескольких механизмов, в первую очередь степенью нарушения гомеостаза глюкозы. В частности, анализ многочисленных клинических исследований свидетельствует о том, что благоприятный кардиотропный эффект достаточного гликемического контроля у больных сахарным диабетом 2­го типа, который достигается длительным применением препаратов сульфонилмочевины, может превосходить прямое повреждающее действие последних на сердце, прежде всего на физиологичный механизм адаптации кардиоваскулярной системы к ишемии. Бесспорно, что наибольшую кардиоваскулярную безопасность при условии равного сахароснижающего эффекта и достижения сопоставимой степени гликемического контроля будут иметь производные сульфонилмочевины, характеризующиеся индифферентностью относительно проявлений ишемического и фармакологического прекондиционирования. В частности, сегодня получены экспериментальные и клинические результаты, подтверждающие отсутствие прямого ингибирующего эффекта производного сульфонилмочевины III поколения глимепирида (Амарила) на феномен «закаливания ишемией» (Klepzig Н. et al., 1999, Mocanu М. et al., 2001, Nieszner Е. et al., 2002). Интерес к производным сульфонилмочевины, которые не оказывают прямого повреждающего эффекта на адаптацию миокарда к ишемии, усиливается еще и в связи с наличием клинических доказательств того, что влияние диабета и производных сульфонилмочевины (глибенкламид) может быть синергичным в угнетении активации К­АТФ­каналов у больных диабетом, которые подвергнуты коронарной баллонной ангиопластике (степень угнетения определялась по клиническим, метаболическим и электрокардиографическим параметрам — выраженности загрудинной боли, сдвигу сегмента SТ, экстракции лактата миокардом) (Lee T.­M., Chou T.­T. et al., 2003). Напротив, в группе больных, леченных глимепиридом, отмечено возобновление феномена прекондиционирования, что потенциально может иметь благоприятное значение. На основании вышесказанного следует отметить, что, кроме повреждающего эффекта диабета реr se на феномен пре­ и посткондиционирования, существует проблема влияния на ишемические/реперфузионные повреждения и кардиопротекцию терапии антидиабетическими препаратами. Поэтому понятен интерес к изучению этих взаимодействий.

Роль К­АТФ­каналов и эффект их ингибирования (закрытия) пероральными антидиабетическими препаратами исследованы наиболее широко в диабетическом сердце. Хорошо известно, что инсулиновые секретагоги (производные сульфонилмочевины и глиниды) увеличивают секрецию инсулина путем блокады К­АТФ­каналов в мембране панкреатических b­клеток. Вместе с тем каналы способствуют важным функциям в сердце: а) принимают участие в контроле коронарного кровотока в покое и во время гипоксии; б) К­АТФ­каналы, локализующиеся в сарколемме кардиомиоцитов, способны принимать участие в адаптации сердца к стрессам; в) открытие митохондриальных К­АТФ­каналов играет главную роль в кардиопротективных механизмах (Quast U. et al., 2004; Ferdinandi P. et al., 2007).

Сегодня установлено, что классическое (раннее) и позднее прекондиционирование устраняется блокаторами К­АТФ­каналов, такими как глибенкламид и 5­гидроксидеканоат. Прекондиционирование ишемией, аденозином, фенилэфрином и диазоксидом ех vivo предотвращало повреждение предсердий больных диабетом. Вместе с тем активация PKС или p38 МАРК все еще оказывала защитное действие, что свидетельствует о возникновении недостаточной кардиопротекции в диабетическом миокарде выше уровней PKС и p38 МАРК (Hassouna et al., 2006). Складывается представление о существенной роли дисфункции митохондриальных К­АТФ­каналов в утрате феномена прекондиционирования ех vivo срезами предсердий, полученных от больных сахарным диабетом.

Таким образом, ингибирование кардиоваскулярных К­АТФ­каналов инсулиновыми секретагогами обоснованно рассматривается в качестве фактора, повышающего кардиоваскулярный риск. В частности, доказано повышение смертности у больных диабетом после коронарной ангиопластики (Garratt К. et al., 1999) и неблагоприятными кардиоваскулярными событиями у большой когорты больных сахарным диабетом 2­го типа (Evans J. et al., 2006). Вместе с тем нужно отметить, что в электрофизиологических экспериментах доказаны отличия относительно селективности разных секретагогов к панкреатическим К­АТФ­каналам (степень преобладания над кардиоваскулярными К­АТФ­каналами). Так, в противоположность глибенкламиду глимепирид (производное сульфонилмочевины III поколения Амарил), которому присуща большая селективность к панкреатическим К­АТФ­каналам, не препятствовал кардиопротективному эффекту прекондиционирования как в экспериментах на животных (Mocanu М.М. et al., 2001; Nieszner Е. et al., 2002), так и в клинических исследованиях (Klepzig H. et al., 1999; Lee T.­M., Chou T.­T. et al., 2003). Более того, в прошедшем году впервые получены экспериментальные результаты, свидетельствующие о способности кратко­
временной (24 часа) или длительной (3 месяца) терапии глимепиридом взрослых крыс Goto­Kakizaki (крысиная модель сахарного диабета 2­го типа) преодолевать резистентность диабетического сердца к благоприятным (кардиопротективным) эффектам ишемического прекондиционирования (Hаusenloy D.J. et al., 2012).

Таким образом, определенный тип антидиабетических препаратов, в данном случае глимепирид (Амарил), может способствовать ишемическому прекондиционированию (потенцировать его сигнал) и позволяет больным диабетом с кардиоваскулярной болезнью извлечь пользу из этой эндогенной формы кардиопротекции.

Следует также отметить, что в дополнение к действию производных сульфонилмочевины I–II поколения на ишемическое/реперфузионное прекондиционирование эти препараты могут также устранять терапевтический эффект некоторых антиишемических нитратов, которые широко используются в кардиологической практике (обзор Csont, Ferdinandi, 2005). В связи с этим уместно отметить, что в отличие от производных сульфонилмочевины I–II поколения глимепирид обладает прямым (за пределами гликемического контроля) индуцирующим влиянием на выделение NO эндотелиальными клетками человека (Ueba H. еt al., 2005) и клинически верифицированной способностью увеличивать вазодилатацию у больных сахарным диабетом 2­го типа (Alexanderron А. еt аl., 2007).

Необходимо подчеркнуть, что глимепирид представляет собой единственный антидиабетический препараты сульфонилмочевины с доказанным отсутствием повреждающего влияния на кардиопротективный феномен ишемического прекондиционирования у больных сахарным диабетом 2­го типа (Lee T.­M., Chou T.­T. et al., 2003). В дополнение к вышесказанному целесообразно акцентировать присущее глимепириду экстрапанкреатическое действие и благоприятные плейотропные эффекты, реализуемые за пределами гликемического контроля (Overkamp D. et al., 2002; Xu D.­Y. et al., 2010). В частности, у больных сахарным диабетом 2­го типа при терапии глимепиридом верифицировано снижение оксидативного стресса и улучшение эндотелиальной функции сосудов, повышение уровней циркулирующего адипонектина — уникального гормона жировой ткани с инсулинсенситайзерным, антивоспалительными, антиатерогенными и противоопухолевыми свойствами, а также торможение клинических проявлений атерогенеза (Tsunekawa T. et al., 2003; Koshiba K. et al., 2006; Nagayama D. et al., 2010).

По данным ретроспективного анализа, у больных сахарным диабетом 2­го типа с документированной кардиоваскулярной болезнью монотерапия глимепиридом не была ассоциирована с увеличенным риском общей смертности по сравнению с метформином (отношение риска 1,00; 95% ДИ 0,69–1,44, р = 0,988) в отличие от достоверного увеличения общей смертности при монотерапии глипизидом и глибуридом (отношение риска 1,41; 95% ДИ 1,04–1,83, отношение риска 1,38; 95% ДИ 1,04–1,83 соответственно) (Pantaleone K.M. et al., 2012). На основании этих результатов авторы делают заключение, что если препараты сульфонилмочевины требуются для контроля гликемии у больных сахарным диабетом с ИБС, то среди всех таких препаратов, которые анализировали в данном исследовании, глимепирид является самым безопасным.

Обсервационное Флорентийское исследование по изучению 3­летней смертности у 2002 больных СД 2­го типа, которые принимали различные комбинации секретагогов инсулина (глимепирид, гликлазид, репаглинид, глибенкламид), с метформином продемонстрировало достоверно более низкую смертность и более высокую выживаемость пациентов, которые принимали глимепирид, по сравнению с другими секретагогами (Monami M. et al., 2006).

Заслуживает внимания и отсутствие повышенного риска развития опухолей при терапии глимепиридом у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 2­го типа в противоположность значимо увеличенному карциногенному риску при использовании препаратов сульфонилмочевины I–II поколения (n = 108 920 пациентов) (Chang Ch.­H. et al., 2012).

Кроме того, необходимо отметить, что торможение кардиопротекции при наличии сахарного диабета может реализоваться в дополнение к К­АТФ­каналам и другими клеточными механизмами. Интересно, что выраженность гипергликемии была главным фактором риска смертности среди пожилых пациентов (n = 141 680), госпитализированных в связи с ОИМ (Kosiborod M. et al., 2005).

В частности, доказано, что механизмы, которые опосредуют свое действие через привлечение iNOS и гемоксигеназы­1, увеличивают чувствительность нокаутных iNOS­ (Marfella R. et al., 2004) и дефицитных по гемоксигеназе­1 (НO — 1–/–) (Liu Х. et al., 2005) мышей с индуцируемым STZ­диабетом к развитию инфаркта миокарда. Уменьшенные уровни НО­1 в ткани сердца и увеличенные размеры инфаркта миокарда после ишемии/реперфузии были верифицированы у крыс со стрептозотоциновым диабетом (Di Filippo С. et al., 2005). Кроме того, было верифицировано привлечение поли(АДФ)­рибозополимеразы при наличии диабета к увеличению размеров инфаркта миокарда и летальности: ингибитор поли(АДФ)­рибозополимеразы INO­1000 тормозил выраженность вышеупомянутых патологических показателей (Xiao С.Y. et al., 2004). У крыс со стрептозотоциновым диабетом была также выявлена ухудшенная фосфориляция Akt в ответ на ишемическое прекондиционирование (Tsang А. et al., 2005).

Таким образом, большинство экспериментальных исследований подтверждает снижение способности диабетического сердца адаптироваться к ишемическому стрессy, а исследования на людях четко демонстрируют, что последствия ишемии/реперфузии и способность сердца адаптироваться к ишемическому стрессу ухудшаются.

Следует заметить, что дальнейшие исследования точных механизмов взаимодействия диабета с другими кардиопротективными путями даст надежду на разработку новых классов антидиабетических препаратов, которые будут сохранять или улучшать адаптационную способность сердца к ишемическому стрессу.

Отдаленное прекондиционирование

Прекондиционирование сердца может также вызываться кратковременными эпизодами ишемии и перфузии в других органах (феномен отдаленного прекондиционирования). Впервые это явление было верифицированно в 1993 г. (Przyklenk К. et al.): четыре 5­минутных цикла окклюзии огибающей ветви левой (сіrcumflex) коронарной артерии и 5­минутной реперфузии уменьшали размеры инфаркта после 1­часовой непрерывной окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии и 4,5­часовой реперфузии у анестезированных собак. Продемонстрировано уменьшение размеров инфаркта миокарда после первичной окклюзии и реперфузии брыжеечной или почечной артерий у крыс, окклюзии/реперфузии почечной артерии у кроликов или стеноза бедренной артерии, соединенного с электрической стимуляцией m.gastrocnemius, у кроликов (обзор Heusch G., Schulz P., 2002). Отдаленное прекондиционирование из кишечника или почек оказывало протективное действие подобно классическому ишемическому прекондиционированию; эта защита уменьшалась ганглионарной блокадой гексаметониумом, что указывает на нейрональный путь (Gho B.C. et al., 1996). Следует заметить, что реперфузия брыжеечной артерии была обязательным условием для достижения кардиопротекции, что может также отражать включение гуморального медиатора. У детей, которых оперировали с целью устранения врожденных пороков сердца, отдаленное ишемическое прекондиционирование вызывалось четырьмя 5­минутными циклами ишемии и реперфузии нижней конечности посредством манжеты для измерения кровяного давления. При этих условиях определен больший уровень тропонина­1 после операции у контрольных лиц без кондиционирования в сравнении с пациентами, которые получали прекондиционирование (повторные циклы инфузия/реперфузия нижней конечности), что подтверждает более выраженное повреждение миокарда у контрольных пациентов (Cheung M.M. et al., 2006).

Более того, отдаленное ишемическое прекондиционирование, вызванное ишемией/реперфузией нижней конечности, предотвращало ишемические/реперфузионные повреждения эндотелия, которые моделировались ишемией/реперфузией руки (Loukogeorgakis S.P. et al., 2005). Связанная с кровообращением дилатация была уменьшена при условиях ишемии/реперфузии верхней конечности, но сохранялась, если ей непосредственно предшествовало отдаленное ишемическое прекондиционирование. Интересно, что, как и в условиях классического ишемического прекондиционирования, наблюдались две фазы защиты против эндотелиальных (ишемических/реперфузионных) повреждений — ранняя (короткая) и поздняя (пролонгированная), соответственно до 4 часов и 24 и 48 часов.

Следует отметить, что сегодня доказан защитный эффект ишемического прекондиционирования не только для сердца, но и мозга, почек, тонкого кишечника, скелетных мышц и печени. Уместно заметить, что брыжеечная ишемия является триггером резкого повышения секреции инсулина поджелудочной железой (Phillips А.­R. et al., 2001), с другой стороны, доказано, что инсулин реr se уменьшает ишемическое/реперфузионное повреждение мозга (Auer R.­N., 1998). Более того, верифицирован ослабляющий эффект отдаленного брыжеечного ишемического прекондиционирования на вызванное общей ишемией повреждение мозга у мышей, а также доказана существенная роль инсулина, эндогенных опиоидов и связанного с геном кальцитонина белка в реализации нейропротективного эффекта отдаленного брыжеечного ишемического прекондиционирования (Rehni А. et al., 2007).

В заключение следует отметить, что имеющиеся сегодня экспериментальные и клинические доказательства адаптивной роли ишемического пре­/пост­кондиционирования как природного феномена кардиопротекции (Haunseloy D.J. et al., 2010; Schwartz L. et al., 2011), понимание ведущих механизмов происхождения этого явления (Haunseloy D.J. et al., 2002; 2012) являются основанием для последующей интенсивной разработки рациональных подходов к его возобновлению/усилению у человека при наличии системных патологических состояний (гипертензия, гиперлипидемия, атеросклероз, инсулинорезистентность, сахарный диабет, старение).

При выборе сахароснижающей терапии у больных СД 2­го типа необходимо руководствоваться результатами экспериментальных и клинических исследований влияния различных препаратов на сердечно­сосудистые риски для пациентов с диабетом. В многочисленных клинических исследованиях доказаны позитивные свойства глимепирида (Амарил^®) на сердечно­сосудистую систему, а также его преимущества над другими производными сульфонилмочевины. Глимепирид (Амарил^®) представляет собой единственный антидиабетический сульфонилмочевинный препарат с доказанным отсутствием повреждающего влияния на кардиопротективный феномен ишемического прекондиционирования у больных с СД 2­го типа. В отличие от производных сульфонилмочевины I–II поколения глимепирид (Амарил^®) оказывает прямое индуцирующее влияние на выделение NO эндотелиальными клетками человека и имеет клинически верифицированную способность увеличивать вазодилатацию у больных сахарным диабетом 2­го типа. В дополнение к вышесказанному целесообразно акцентировать присущее глимепириду (Амарил^®) экстрапанкреатическое действие и благоприятные плейотропные эффекты, реализуемые за пределами гликемического контроля, — снижение оксидативного стресса, улучшение эндотелиальной функции сосудов, повышение уровней циркулирующего адипонектина, обладающего инсулинсенситайзерными, антивоспалительными, антиатерогенными и противоопухолевыми свойствами, а также торможение клинических проявлений атерогенеза. Монотерапия глимепиридом (Амарил^®) не ассоциируется с увеличенным риском общей смертности по сравнению с метформином, а при использовании комбинации глимепирида (Амарил^®) с метформином верифицирован достоверно более низкий риск смертности и более высокая выживаемость пациентов по сравнению с другими секретагогами.